Pembrolizumab i galdevejskræft

Inklusionskriterier:

• En histopatologisk/cytologisk diagnose af ikke-operabelt eller tilbagevendende/metastatisk galdevejscarcinom (intra- eller ekstrahepatisk) eller galdeblære
• Tilgængelighed af arkiv FFPE tumorvæv til biobanking
• Målbar sygdom ved CT/MRI (RECIST 1.1) inden for 28 dage efter tilmelding
• ECOG ydeevne status 0, 1
• Alder ≥ 18 med forventet levetid >3 måneder
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion: screeninglaboratorier bør udføres inden for 14 dage (± 3 dage) før tilmelding:
• Hæmoglobin ≥ 10 g/dl* (forudgående transfusioner til patienter med lavt hæmoglobin er tilladt)
• Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
• Tilstrækkelig leverfunktion: screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage (± 3 dage) før tilmelding:
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• ALAT og/eller ASAT & alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN
• Tilstrækkelig nyrefunktion: screeninglaboratorier bør udføres inden for 14 dage (± 3 dage) før tilmelding:
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN
• og en beregnet GFR ≥ 45 ml/min (ved anvendelse af Cockcroft-Gault-formel). Hvis den beregnede GFR er under 45 ml/min, kræves isotop EDTA-bekræftelse af tilstrækkelig nyrefunktion (se appendiks F). Hvis isotop-EDTA-metoder ikke er tilgængelige, kan en 24-timers urin-kreatininclearance anvendes.
• Tilstrækkelig koagulation: screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage (± 3 dage) før tilmelding:
• International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT): ≤ 1,5xULN, medmindre patienten modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller Partial Thromboplastin Time (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Tilstrækkelig galdedrænage med niveauer af C-reaktivt protein (CRP) i normale områder (baseret på institutionens standard): screeninglaboratorier bør udføres inden for 14 dage (± 3 dage) før indskrivning
• Patienten deltager ikke i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har ikke deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et undersøgelsesudstyr inden for 4 uger før indskrivning
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum (eller urin) graviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienter i den fødedygtige/reproduktive alder bør anvende passende præventionsforanstaltninger, som defineret af investigator, under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som dem, der resulterer i lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt. Sådanne metoder omfatter:
• Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar)
• Intrauterin enhed (IUD)
• Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusion
• Vasektomiseret partner
• Seksuel afholdenhed. Bemærk: abstinens er acceptabel, hvis dette er etableret og foretrukket prævention for patienten og accepteres som en lokal standard.
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og indtil 120 dage efter den sidste undersøgelsesbehandling.
• Inden patientindskrivning skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med ascites grad 2 eller højere
• Child Pugh B eller C nedsat leverfunktion
• Ufuldstændig genopretning fra tidligere operation eller uløst galdevejsobstruktion
• Aktiv infektion, der kræver behandling. Antibiotisk behandling skal være afsluttet 5 dage før indskrivning
• Patienter, der er kandidater til kurativ kirurgi
• Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis. Ingen historie med eller aktuel interstitiel lungesygdom
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Diagnose af immundefekt, systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B eller hepatitis C
• Patienter med hyperthyroidisme eller hypothyroidisme, medmindre stabile på hormonsubstitution
• Anamnese med en anden malignitet eller en samtidig malignitet. Undtagelser omfatter patienter, der har været sygdomsfrie i 5 år, eller patienter med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede, for eksempel livmoderhalskræft in situ.
• Patienter, der modtog behandling med levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, helvedesild, gul feber, sæsonbestemt influenza, H1N1-influenza, rabies, BCG og tyfusvaccine.
• Forudgående behandling med et hvilket som helst anti-CTLA4 monoklonalt antistof eller anti-PD-1 eller PD-L1 eller PD-L2 middel. Eksempler på PD-1-hæmmere (omfatter, men er ikke begrænset til): pembrolizumab (Merck); Nivolumab (også kendt som BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538) (Bristol-Myers Squibb); Pidilizumab (CT-11) (Cure-Tech/Teva); og AMP-224 (Amplimmune). Eksempler på PD-L1-hæmmere (omfatter, men er ikke begrænset til): BMS-936559 (også kendt som MDX-1105) (Bristol-Myers Squibb); MPDL3280A (også kendt som RG7446) (Roche Genentech); og MEDI4736 (MedImmune).
• Forudgående systemisk kemoterapi for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.
• Forudgående adjuverende kemoterapi er tilladt, hvis den sidste behandling blev afsluttet mindst 6 måneder før forsøgets start, og hverken gemcitabin eller cisplatin blev givet. Følgende behandlingsmodaliteter er også tilladt inden for de beskrevne regler (forudsat at der har været fuld bedring):
• Kirurgi - patienter kan have gennemgået en ikke-kurativ operation (dvs. R2 resektion [med makroskopisk restsygdom] eller kun palliativ bypass-operation). Patienter, der tidligere har gennemgået kurativ kirurgi, skal have bevis for ikke-operabelt sygdomstilbagefald, der kræver systemisk kemoterapi, før studiestart.
• Strålebehandling - patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling (med eller uden radiosensibiliserende lavdosis kemoterapi) for lokaliseret sygdom. Der skal dog være klare beviser for sygdomsprogression før inklusion i denne undersøgelse.
• Fotodynamisk terapi (PDT) kun for lokaliseret sygdom uden tegn på metastatisk sygdom - patienter kan have modtaget tidligere PDT, forudsat at patienten er kommet sig helt, og der er gået mindst 28 dage siden PDT, og der er tydelige tegn på sygdomsprogression på den lokale sted eller sygdom eller på et nyt metastatisk sted.
• PDT for lokaliseret sygdom til afhjælpning af galdevejsobstruktion i nærvær af metastatisk sygdom - patienter kan have modtaget tidligere PDT, forudsat at patienten er helt restitueret og mindst 28 dage er gået siden PDT. Patienter kan deltage i forsøget, forudsat at den eller de ikke-PDT-behandlede læsioner kun følges til responsvurdering.
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør diskuteres med patienten før tilmelding til forsøget.