Pembrolizumab en cáncer de vías biliares

Criterios de inclusión:

• Un diagnóstico histopatológico/citológico de carcinoma no resecable o recurrente/metastásico del tracto biliar (intrahepático o extrahepático) o vesícula biliar
• Disponibilidad de tejido tumoral FFPE de archivo para biobancos
• Enfermedad medible por CT/MRI (RECIST 1.1) dentro de los 28 días posteriores a la inscripción
• Estado funcional ECOG 0, 1
• Edad ≥ 18 años con esperanza de vida estimada > 3 meses
• Función hematológica adecuada: los laboratorios de detección deben realizarse dentro de los 14 días (± 3 días) antes de la inscripción:
• Hemoglobina ≥ 10 g/dl* (se permiten transfusiones previas para pacientes con hemoglobina baja)
• Glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Función hepática adecuada: los análisis de detección deben realizarse dentro de los 14 días (± 3 días) antes de la inscripción:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN)
• ALT y/o AST y fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN
• Función renal adecuada: los laboratorios de detección deben realizarse dentro de los 14 días (± 3 días) antes de la inscripción:
• Creatinina sérica < 1,5 x LSN
• y una TFG calculada ≥ 45 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault). Si la TFG calculada es inferior a 45 ml/min, se requiere la confirmación de la función renal adecuada con EDTA isotópico (consulte el Apéndice F). Si los métodos de isótopo EDTA no están disponibles, entonces se puede usar una depuración de creatinina en orina de 24 horas.
• Coagulación adecuada: los laboratorios de detección deben realizarse dentro de los 14 días (± 3 días) antes de la inscripción:
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT): ≤ 1,5xULN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Drenaje biliar adecuado con niveles de proteína C reactiva (PCR) en rangos normales (según el estándar de la institución): los análisis de detección deben realizarse dentro de los 14 días (± 3 días) antes de la inscripción
• El paciente no participa actualmente ni recibe la terapia del estudio o no ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero (u orina) negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, según lo definido por el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después del último tratamiento del estudio. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta. Tales métodos incluyen:
• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica)
• Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• Oclusión tubárica bilateral
• pareja vasectomizada
• Abstinencia sexual. Nota: la abstinencia es aceptable si está establecida y es un método anticonceptivo preferido por el paciente y se acepta como norma local.
• Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 120 días después del último tratamiento del estudio.
• Antes de la inscripción del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con ascitis grado 2 o superior
• Insuficiencia hepática Child Pugh B o C
• Recuperación incompleta de cirugía previa u obstrucción del tracto biliar no resuelta
• Infección activa que requiere tratamiento. El tratamiento con antibióticos debe haberse completado 5 días antes de la inscripción
• Pacientes candidatos a cirugía curativa
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual. Sin antecedentes o enfermedad pulmonar intersticial actual
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia, terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa o hepatitis C
• Pacientes con hipertiroidismo o hipotiroidismo a menos que estén estables con reemplazo hormonal
• Antecedentes de otra neoplasia maligna o de una neoplasia concurrente. Las excepciones incluyen pacientes que han estado libres de enfermedad durante 5 años, o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ.
• Pacientes que recibieron tratamiento con vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, herpes zóster, fiebre amarilla, gripe estacional, gripe H1N1, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea.
• Tratamiento previo con cualquier anticuerpo monoclonal anti-CTLA4 o agente anti-PD-1, o PD-L1 o PD-L2. Ejemplos de inhibidores de PD-1 (incluyen, pero no se limitan a): pembrolizumab (Merck); nivolumab (también conocido como BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538) (Bristol-Myers Squibb); Pidilizumab (CT-11) (Cure-Tech/Teva); y AMP-224 (Amplimmune). Ejemplos de inhibidores de PD-L1 (incluyen, entre otros): BMS-936559 (también conocido como MDX-1105) (Bristol-Myers Squibb); MPDL3280A (también conocido como RG7446) (Roche Genentech); y MEDI4736 (MedImmune).
• Quimioterapia sistémica previa para enfermedad metastásica o localmente avanzada.
• Se permite la quimioterapia adyuvante previa si el último tratamiento se completó al menos 6 meses antes del ingreso al ensayo y no se administró gemcitabina ni cisplatino. También se permiten las siguientes modalidades de tratamiento dentro de las reglas descritas (siempre que haya habido una recuperación completa):
• Cirugía: los pacientes pueden haberse sometido a una operación no curativa (es decir, Resección R2 [con enfermedad residual macroscópica] o cirugía de derivación paliativa solamente). Los pacientes que se hayan sometido previamente a una cirugía curativa deben tener evidencia de recaída de la enfermedad no resecable que requiera quimioterapia sistémica antes del ingreso al estudio.
• Radioterapia: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa (con o sin quimioterapia de baja dosis de radiosensibilización) para la enfermedad localizada. Sin embargo, debe haber evidencia clara de progresión de la enfermedad antes de la inclusión en este estudio.
• Terapia fotodinámica (TFD) solo para enfermedad localizada sin evidencia de enfermedad metastásica: los pacientes pueden haber recibido TFD previa, siempre que el paciente se haya recuperado por completo y hayan transcurrido al menos 28 días desde la TFD y haya evidencia clara de progresión de la enfermedad a nivel local. sitio o enfermedad o en un nuevo sitio metastásico.
• TFD para enfermedad localizada para aliviar la obstrucción biliar en presencia de enfermedad metastásica: los pacientes pueden haber recibido TFD anteriormente siempre que se hayan recuperado por completo y hayan transcurrido al menos 28 días desde la TFD. Los pacientes pueden participar en el ensayo siempre que solo se sigan las lesiones no tratadas con TFD para evaluar la respuesta.
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben ser discutidas con el paciente antes de la inscripción en el ensayo.