Пембролизумаб при раке желчевыводящих путей

Критерии включения:

• Гистопатологический/цитологический диагноз неоперабельной или рецидивирующей/метастатической карциномы желчных путей (внутри- или внепеченочной) или желчного пузыря
• Доступность архивной опухолевой ткани FFPE для биобанкинга
• Измеряемое заболевание с помощью КТ/МРТ (RECIST 1.1) в течение 28 дней после регистрации
• Состояние производительности ECOG 0, 1
• Возраст ≥ 18 лет с расчетной ожидаемой продолжительностью жизни > 3 месяцев
• Адекватная гематологическая функция: скрининговые анализы должны быть выполнены в течение 14 дней (± 3 дня) до включения:
• Гемоглобин ≥ 10 г/дл* (разрешены предварительные переливания для пациентов с низким гемоглобином)
• Лейкоциты (WBC) ≥ 3,0 x 109/л
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
• Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
• Адекватная функция печени: скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней (± 3 дня) до зачисления:
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• АЛТ и/или АСТ и щелочная фосфатаза ≤ 5 x ВГН
• Адекватная функция почек: скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней (± 3 дня) до включения:
• Креатинин сыворотки < 1,5 x ULN
• расчетная СКФ ≥ 45 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта). Если расчетная СКФ ниже 45 мл/мин, требуется подтверждение адекватной функции почек с помощью изотопного ЭДТА (см. Приложение F). Если изотопные методы с ЭДТА недоступны, можно использовать 24-часовой клиренс креатинина мочи.
• Адекватная коагуляция: скрининговые анализы должны быть выполнены в течение 14 дней (± 3 дня) до включения:
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ): ≤ 1,5xВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Адекватный желчный дренаж с уровнями С-реактивного белка (СРБ) в пределах нормы (согласно стандарту учреждения): скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней (± 3 дня) до зачисления.
• Пациент в настоящее время не участвует и не получает исследуемую терапию или не участвовал в исследовании исследуемого агента и не получал исследуемую терапию или не использовал исследовательское устройство в течение 4 недель до включения в исследование.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (или моче) в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Пациентки детородного/репродуктивного возраста должны использовать адекватные меры контроля над рождаемостью, как определено исследователем, в течение периода исследуемого лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последнего исследуемого лечения. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании. К таким методам относятся:
• Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная)
• Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая)
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
• Двусторонняя трубная окклюзия
• Вазэктомированный партнер
• Половое воздержание. Примечание: воздержание допустимо, если это установлено и является предпочтительным методом контрацепции для пациента и признано местным стандартом.
• Субъектам женского пола, кормящим грудью, следует прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после последнего приема исследуемого препарата.
• Перед включением пациента в исследование необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.

Критерий исключения:

• Пациенты с асцитом 2 степени и выше
• Чайлд-Пью B или C печеночная недостаточность
• Неполное восстановление после предыдущей операции или неустраненная обструкция желчевыводящих путей
• Активная инфекция, требующая терапии. Лечение антибиотиками должно было быть завершено за 5 дней до включения в исследование.
• Пациенты, являющиеся кандидатами на лечебную хирургию
• История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита. Нет истории или текущего интерстициального заболевания легких
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Диагноз иммунодефицита, системная стероидная терапия или любая другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активного гепатита В или гепатита С
• Пациенты с гипертиреозом или гипотиреозом, если они не стабилизируются при заместительной гормональной терапии.
• История другого злокачественного новообразования или одновременного злокачественного новообразования. Исключение составляют пациенты, у которых не было признаков заболевания в течение 5 лет, или пациенты с полностью резецированным немеланомным раком кожи в анамнезе или успешно пролеченная карцинома in situ, например, рак шейки матки in situ.
• Пациенты, получавшие лечение живыми вакцинами в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа, опоясывающий лишай, желтая лихорадка, сезонный грипп, грипп H1N1, бешенство, БЦЖ и брюшной тиф.
• Предшествующее лечение любым моноклональным антителом против CTLA4 или средством против PD-1, PD-L1 или PD-L2. Примеры ингибиторов PD-1 (включают, но не ограничиваются): пембролизумаб (Merck); ниволумаб (также известный как BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538) (Bristol-Myers Squibb); Пидилизумаб (CT-11) (Cure-Tech/Teva); и AMP-224 (Амплиммун). Примеры ингибиторов PD-L1 (включая, но не ограничиваясь ими): BMS-936559 (также известный как MDX-1105) (Bristol-Myers Squibb); MPDL3280A (также известный как RG7446) (Roche Genentech); и MEDI4736 (MedImmune).
• Предыдущая системная химиотерапия по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания.
• Предварительная адъювантная химиотерапия разрешена, если последнее лечение было завершено не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование и не применялись ни гемцитабин, ни цисплатин. Также в рамках описанных правил разрешены следующие методы лечения (при условии полного выздоровления):
• Хирургия - пациенты, возможно, подверглись нелечебной операции (т.е. резекция R2 [с макроскопическим остаточным заболеванием] или только паллиативное шунтирование). Пациенты, ранее перенесшие лечебную операцию, должны иметь доказательства рецидива нерезектабельного заболевания, требующего системной химиотерапии до включения в исследование.
• Лучевая терапия - пациенты могли ранее получать лучевую терапию (с радиосенсибилизирующей низкодозной химиотерапией или без нее) по поводу локализованного заболевания. Однако до включения в это исследование должны быть четкие доказательства прогрессирования заболевания.
• Фотодинамическая терапия (ФДТ) только при локализованном заболевании без признаков метастатического заболевания - пациенты могут ранее получать ФДТ, при условии, что пациент полностью выздоровел и прошло не менее 28 дней после ФДТ, и есть явные признаки прогрессирования заболевания на местном уровне. месте или болезни или в новом месте метастазирования.
• ФДТ при локализованном заболевании для устранения обструкции желчевыводящих путей при наличии метастатического заболевания — пациенты могли ранее получать ФДТ при условии, что пациент полностью выздоровел и с момента ФДТ прошло не менее 28 дней. Пациенты могут участвовать в исследовании при условии, что для оценки ответа проводится наблюдение только за поражениями, не подвергавшимися ФДТ.
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти состояния следует обсудить с пациентом до включения в исследование.