Pembrolizumabe no câncer de vias biliares

Critério de inclusão:

• Um diagnóstico histopatológico/citológico de carcinoma não ressecável ou recorrente/metastático do trato biliar (intra ou extra-hepático) ou vesícula biliar
• Disponibilidade de tecido tumoral FFPE de arquivo para biobancos
• Doença mensurável por TC/MRI (RECIST 1.1) dentro de 28 dias após a inscrição
• Status de desempenho ECOG 0, 1
• Idade ≥ 18 anos com expectativa de vida estimada > 3 meses
• Função hematológica adequada: exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias (± 3 dias) antes da inscrição:
• Hemoglobina ≥ 10 g/dl* (transfusões prévias para pacientes com baixa hemoglobina são permitidas)
• Glóbulo branco (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Função hepática adequada: exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias (± 3 dias) antes da inscrição:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• ALT e/ou AST & fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN
• Função renal adequada: os exames laboratoriais devem ser realizados até 14 dias (± 3 dias) antes da inscrição:
• Creatinina sérica < 1,5 x LSN
• e uma TFG calculada ≥ 45 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault). Se a TFG calculada estiver abaixo de 45 mL/min, é necessária a confirmação do isótopo EDTA da função renal adequada (consulte o Apêndice F). Se os métodos isotópicos de EDTA não estiverem disponíveis, pode-se usar uma depuração de creatinina urinária de 24 horas.
• Coagulação adequada: exames de triagem devem ser realizados dentro de 14 dias (± 3 dias) antes da inscrição:
• Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT): ≤ 1,5xULN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Drenagem biliar adequada com níveis de proteína C-reativa (PCR) em faixas normais (com base no padrão da instituição): testes laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias (± 3 dias) antes da inscrição
• O paciente não está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou não participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas antes da inscrição
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro (ou urina) negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Pacientes com potencial para engravidar/reprodução devem usar medidas anticoncepcionais adequadas, conforme definido pelo investigador, durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses após o último tratamento do estudo. Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Tais métodos incluem:
• Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica)
• Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável)
• Dispositivo intra-uterino (DIU)
• Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
• Oclusão tubária bilateral
• parceiro vasectomizado
• Abstinência sexual. Nota: a abstinência é aceitável se esta for estabelecida e a contracepção preferida para o paciente e for aceita como padrão local.
• Indivíduos do sexo feminino que estejam amamentando devem descontinuar a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e até 120 dias após o último tratamento do estudo.
• Antes da inscrição do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais.

Critério de exclusão:

• Pacientes com ascite grau 2 ou superior
• Insuficiência hepática Child Pugh B ou C
• Recuperação incompleta de cirurgia anterior ou obstrução do trato biliar não resolvida
• Infecção ativa que requer terapia. O tratamento antibiótico deve ter sido concluído 5 dias antes da inscrição
• Pacientes candidatos a cirurgia curativa
• História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou pneumonite atual. Sem história ou doença pulmonar intersticial atual
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Diagnóstico de imunodeficiência, terapia sistêmica com esteroides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C ativa
• Pacientes com hipertireoidismo ou hipotireoidismo, a menos que estejam estáveis ​​na reposição hormonal
• História de outra malignidade ou malignidade concomitante. As exceções incluem pacientes sem doença por 5 anos ou pacientes com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso, por exemplo, câncer cervical in situ.
• Pacientes que receberam tratamento com vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, catapora, herpes zoster, febre amarela, gripe sazonal, gripe H1N1, raiva, vacina BCG e febre tifoide.
• Tratamento prévio com qualquer anticorpo monoclonal anti-CTLA4 ou agente anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2. Exemplos de inibidores de PD-1 (incluem, mas não estão limitados a): pembrolizumab (Merck); Nivolumab (também conhecido como BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538) (Bristol-Myers Squibb); Pidilizumabe (CT-11) (Cure-Tech/Teva); e AMP-224 (Amplimmune). Exemplos de inibidores de PD-L1 (incluem, mas não estão limitados a): BMS-936559 (também conhecido como MDX-1105) (Bristol-Myers Squibb); MPDL3280A (também conhecido como RG7446) (Roche Genentech); e MEDI4736 (MedImmune).
• Quimioterapia sistêmica prévia para doença localmente avançada ou metastática.
• A quimioterapia adjuvante prévia é permitida se o último tratamento foi concluído pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo e nem gencitabina nem cisplatina foram administrados. Também as seguintes modalidades de tratamento são permitidas dentro das regras descritas (desde que tenha havido uma recuperação completa):
• Cirurgia - os pacientes podem ter sido submetidos a uma operação não curativa (ou seja, ressecção R2 [com doença residual macroscópica] ou apenas cirurgia paliativa de bypass). Os pacientes que já foram submetidos a cirurgia curativa devem ter evidências de recidiva da doença não ressecável, exigindo quimioterapia sistêmica antes da entrada no estudo.
• Radioterapia - os pacientes podem ter recebido radioterapia prévia (com ou sem radiossensibilização de baixa dose de quimioterapia) para doença localizada. No entanto, deve haver evidência clara de progressão da doença antes da inclusão neste estudo.
• Terapia fotodinâmica (PDT) apenas para doença localizada sem evidência de doença metastática - os pacientes podem ter recebido PDT anterior, desde que o paciente tenha se recuperado totalmente e tenham se passado pelo menos 28 dias desde a PDT e haja evidência clara de progressão da doença no local local ou doença ou em um novo local metastático.
• PDT para doença localizada para aliviar a obstrução biliar na presença de doença metastática - os pacientes podem ter recebido PDT anterior desde que o paciente tenha se recuperado totalmente e tenham passado pelo menos 28 dias desde a PDT. Os pacientes podem entrar no estudo desde que apenas as lesões não tratadas com PDT sejam acompanhadas para avaliação da resposta.
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes da inscrição no estudo.