Egyszeri adag pembrolizumab HIV-fertőzött embereknél
Véletlenszerű, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat egyetlen adag pembrolizumabról HIV-fertőzött betegeknél
Háttér:
A humán immunhiány vírus (HIV) megtámadja az immunrendszert. Egyes HIV-fertőzöttek CD4+ T-sejtszáma alacsony annak ellenére, hogy olyan vírusellenes gyógyszereket szednek, amelyek szabályozzák a HIV replikációját. Ezek a sejtek küzdenek a betegségekkel, így az alacsony szám megkönnyíti az emberek megbetegedését. A kutatók azt szeretnék látni, hogy egy új gyógyszer javíthatja-e az immunrendszert, beleértve a T-sejteket is. A gyógyszer neve pembrolizumab
Célkitűzés:
Annak megállapítására, hogy a pembrolizumab biztonságosan alkalmazható-e olyan HIV-fertőzötteknél, akiknek alacsony a CD4+ T-sejtszáma annak ellenére, hogy olyan gyógyszereket szednek, amelyek szabályozzák a HIV-replikációt, és hogy erősíti-e az immunrendszert.
Jogosultság:
A 18 éves vagy annál idősebb HIV-fertőzöttek, akik antiretrovirális gyógyszereket szednek kezelésként, akiknek a vérében a HIV-szint a kereskedelmi vizsgálatok kimutatási határa alatt van, és alacsony a CD4+ T-sejtszámuk (350 sejt/mm3 alatt).
Tervezés:
A résztvevőket a következőkkel vetítik:
Kórtörténet
Fizikai vizsga
Szív-, vér- és vizeletvizsgálatok
A szexuálisan aktív résztvevőknek kétféle fogamzásgátlót kell használniuk.
A résztvevők leukaferézisben részesülnek. A vért az egyik karban lévő tűvel távolítják el. Egy gép eltávolítja a fehérvérsejteket. A többi vér visszakerül a másik karba.
A résztvevők alaplátogatáson vesznek részt. Vérvizsgálatot fognak végezni. Lehet, hogy terhességi tesztet végeznek.
Egy tű vékony műanyag csövet (IV) szúr a kar vénájába. A résztvevők 30 percig kapják a vizsgálati gyógyszert vagy egy placebót az IV-en keresztül. Ezt követően néhány óráig figyelik őket.
A következő 48 hét során a résztvevők 11 nyomon követési látogatáson vesznek részt. Fizikai vizsgálaton, létfontosságú jeleken, orvosi felülvizsgálaton és vérvizsgálaton vesznek részt.
A résztvevők egy másik leukaferézisben is részesülhetnek.
A résztvevőket 12 hetente hívják az utolsó utánkövetési látogatásukat követően, hogy megbeszéljék, hogyan érzik magukat és egészségi állapotukat. A részvétel a 96. hét telefonhívása után ér véget.
...
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A HIV-fertőzött betegek egy részcsoportja, akiknek a kombinált antiretrovirális terápiára gyenge immunválaszuk van (CD4+ T-sejtszám kevesebb, mint 300-350 sejt/mm^3), a virémia kontrollja ellenére fokozottan ki vannak téve a HIV-vel összefüggő és nem HIV-vel kapcsolatos szövődmények az immunológiai válaszadókhoz képest. Ezért új megközelítésekre van szükség a HIV-fertőzés kezelésére, hogy megkönnyítsük e betegpopuláció kezelését.
A HIV-kezelés egyik lehetséges gyógyszeres célpontja a PD-1 T-sejt-receptor. A PD-1 ligandumokhoz, a PD-L1-hez és a PD-L2-hez való kötődése gátolja a T-sejtek proliferációját és a citokinek termelését. Ez természetesen a potenciálisan káros túlzott immunválaszok csillapítására szolgál. A PD-1 és/vagy ligandumai fokozott szabályozása figyelhető meg daganatokban és krónikus vírusfertőzésben szenvedőkben, beleértve a HIV-t is. Ez a felszabályozás gátolhatja a T-sejtes immunrendszer felügyeletét, ami tumornövekedéshez vagy a fertőzés rossz kontrolljához vezethet.
A pembrolizumab egy IgG4 kappa monoklonális antitest, amely a PD-1-hez kötődik, így gátolja a receptor ligandumokhoz való kötődését. Rákos indikációk esetén a PD-1 gátlása daganatellenes immunválaszt indukál, ami viszont csökkenti a tumor növekedését. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság jóváhagyta a pembrolizumabot nem reszekálható vagy áttétes melanoma, nem-kissejtes tüdőrák, fej-nyaki laphámsejtes karcinóma és más rákos megbetegedések kezelésére. Hasonlóképpen a HIV állatmodellekben és in vitro vizsgálatokban a PD-1 blokád a vírusterhelés csökkenésével és a CD8+ T-sejtek számának növekedésével járt együtt. Az adatok tehát alátámasztják azt a klinikai vizsgálatot, amely a pembrolizumab PD-1 gátlásának HIV-fertőzésre gyakorolt hatását vizsgálta.
Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelje a pembrolizumab egyszeri adagjának biztonságosságát és tolerálhatóságát olyan HIV-fertőzött résztvevőknél, akiknél alacsony T-sejtszámmal kontrollált virémia (> 100 cella/mm3 és kisebb vagy egyenlő, mint 350 cell/mm^3). A vizsgálatban résztvevőket a vizsgálati gyógyszer beadását követően 96 hétig követik, és értékelik a nemkívánatos eseményeket, a CD4+ és CD8+ T-sejtszámot, a PD-1 expressziót, a CD8+ T-sejt HIV-ellenes aktivitást és a vírusterhelést. Ha a pembrolizumab egyszeri adagja biztonságosnak és tolerálhatónak tűnik, akkor nagyobb, többadagos és hatásossági vizsgálatok tervezhetők.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Egyesült Államok, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
- BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
Az egyéneknek meg kell felelniük az alábbi feltételek mindegyikének, hogy részt vehessenek a tanulmányban:
18 éves vagy annál nagyobb életkor.
Dokumentált HIV-1 fertőzés (pl. pozitív standard enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat vagy gyors HIV-1/HIV-2
ellenanyag-teszt megerősítő teszttel, mint például Western blot, vagy 1000 kópia/ml-nél nagyobb ismételt HIV RNS dokumentálása). Külső dokumentáció elfogadható.
Abszolút neutrofilszám > 1000/mikroliter.
Thrombocytaszám > 125 000/mikroliter.
Hemoglobin > 10 g/dl.
Az aszpartát-transzamináz (AST) és az alanin-transzamináz (ALT) a normálérték felső határának (ULN) 1,1-szerese vagy annál kisebb. Az összbilirubin < 1,1 x ULN (kivéve, ha a résztvevő atazanavirt szed vagy Gilbert-szindrómában szenved).
Számított kreatinin-clearance (becsült glomeruláris filtrációs sebesség) nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc/1,73 m2.
Pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) és adrenokortikotrop hormon (ACTH) a normál határokon belül. Ha a TSH nincs a normál határokon belül, akkor a résztvevő akkor lehet jogosult, ha a tiroxin (T4) a normál határokon belül van. A résztvevők nem zárhatók ki, ha stabil adag pajzsmirigy-pótló gyógyszert szednek; az adag szükség szerint módosítható.
Nincs szignifikáns tüdő-, szív-, vese- vagy májbetegség, amelyet a gyógyszeres kezelés vagy a folyamatos orvosi ellátás szükségessége határoz meg.
Alapellátó orvos felügyelete alatt.
Hajlandó betartani a vizsgálati követelményeket és eljárásokat, beleértve a biológiai minták tárolását az orvosi kutatásban való jövőbeni felhasználás céljából.
Hajlandó engedélyezni a genetikai vizsgálatot.
Képes tájékozott beleegyezést adni.
A reproduktív potenciállal rendelkező résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy a pembrolizumab adagja előtt 30 nappal az adagolást követő 120. napig nem esnek teherbe, vagy teherbe ejtik partnerüket.
A résztvevőknek teljesíteniük kell az INR kritériumait, amelyeket az alábbiak szerint határoznak meg:
- Legalább 12 hónapja CART-kezelés alatt, és legalább 4 hétig stabil kezelés alatt áll.
HIV-szuppressziója van, mint 40 kópia/ml alatti vírusterhelés, és dokumentált szuppressziója van (lent
az alkalmazott assay kimutatási határait) legalább 12 hónapig. < 500 kópia/ml vírusterhelés egyszer a
a szűrést megelőző évben engedélyezhető, ha a dokumentáció 40 kópia/mL-nél kisebb vírusterhelésről rendelkezik.
későbbi vizsgálatok és szűrések során.
- CD4+ T-sejtszám > 100 sejt/mm3 és legfeljebb 350 sejt/mm3.
KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:
Terhes vagy szoptató nőstények.
Vizsgálati gyógyszert vagy vizsgálati eszközt használt a kiindulási állapottól számított 12 héten belül.
Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel kezelték.
Ismert allergia a pembrolizumab készítmény bármely összetevőjére.
Szisztémás szteroidterápia vagy egyéb immunszuppresszív kezelés a beiratkozást megelőző 3 hónapban. (Inhalációs vagy helyi kortikoszteroidok használata megengedett.)
Immunterápiás szert használt a kiindulási állapottól számított 6 hónapon belül.
Azt tervezi, hogy a pembrolizumab beadását követő 16 héten belül bármilyen vakcinát megkap.
Aktív autoimmun betegsége van, vagy olyan autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt (pl. betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. T4) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának.
Ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka.
Szisztémás kezelést igénylő rosszindulatú daganat, vagy olyan rosszindulatú daganat, amely az elmúlt 5 évben szisztémás kezelést igényelt. A szisztémás terápiát nem igénylő bőr bazálissejtes karcinóma vagy bőr Kaposi-szarkóma azonban nem kizáró ok.
Ismert, hogy aktív hepatitis B (HBV) vagy HBV reaktiválódásának lehetősége van (pl. hepatitis B felületi antigén [HBS] reaktív, HBV DNS pozitív vagy izolált anti-core antitest pozitív; olyan személyek, akik anti-HBS antitest pozitívak anti-HBS antitesttel vagy anélkül core Ab jogosultak).
Ismert aktív hepatitis C-je (HCV; pl. HCV RNS [minőségi] kimutatható). Azok a betegek, akiknél tartós virológiai válasz (SVR) alakult ki az anti-HCV-kezelésre, akkor jogosultak, ha az SVR elérése óta legalább 24 hét eltelt.
Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályozzák a követelményekkel való együttműködést
a tanulmányból.
Anamnézis vagy egyéb klinikai bizonyíték:
- Jelentős vagy instabil szívbetegség
- Jelentős tüdőbetegség
- Súlyos betegség, krónikus májbetegség, rosszindulatú daganat, a HIV-től eltérő immunhiány, aktív szisztémás fertőzés (a HIV kivételével), amely kezelést igényel.
Fenntartó terápiát igénylő opportunista fertőzések, beleértve a toxoplazmózist, a candida kivételével egyéb gombás fertőzéseket (pl. cryptococcosis, hisztoplazmózis, kokcidioidomikózis), atipikus mikobakteriális fertőzés. Másodlagos Pneumocystis, candida és HSV profilaxis megengedett.
Aktív vagy anamnézisben szereplő tuberkulózis (TB), vagy pozitív TB QuantiFERON Gold teszt.
Ismert csontritkulás vagy diabetes mellitus.
Hemoglobin A1c > 6%.
Éhgyomri triglicerid > 300 mg/dl.
Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi a résztvevőt a vizsgálatra.
Az egyéb vizsgálatokba való együttes beiratkozás korlátozott, kivéve a megfigyeléses vagy a kiterjesztett hozzáférésű tanulmányokba való beiratkozást.
antiretrovirális szerek, a vizsgálat első 48 hetében.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Hármas
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Gyógyszer: pembrolizumab
A 100-350 sejt/mm^3 HIV- és CD4+-fertőzöttek 200 mg-os pembrolizumab egyszeri adagot kaptak intravénás (IV) infúzióban.
|
A pembrolizumab egy erős és rendkívül szelektív humanizált monoklonális antitest (immunglobulin [Ig] G4 kappa izotípus), amely kötődik a PD-1-hez, így gátolja a receptor ligandumokkal való kötődését.
Egyszeri adag 200 mg pembrolizumab intravénás (IV) infúzióban.
|
|
Placebo Comparator: Placebo
A 100-350 sejt/mm^3 HIV- és CD4+-fertőzöttek egyetlen adag placebót kaptak intravénás (IV) infúzióban.
|
A placebo egyszeri adagja intravénás (IV) infúzióban.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
2-es vagy magasabb fokozatú autoimmun eseményekben és 3-as vagy magasabb fokozatú nemkívánatos eseményekben résztvevők száma
Időkeret: A beavatkozás kezdetétől számított 48 hétig
|
Azok a résztvevők, akiknél 2-es vagy magasabb fokozatú autoimmun események szenvednek, amelyek kortikoszteroid kezelést igényelnek, vagy 3. vagy magasabb fokozatú nemkívánatos események, amelyek valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan a beavatkozáshoz kapcsolódnak. Az egyes nemkívánatos események súlyosságát a „Felnőtt és gyermekkori nemkívánatos események súlyosságának osztályozására szolgáló AIDS-felosztás (DAIDS) táblázat” szerint osztályozták. 2. fokozat: A terápia vagy az infúzió megszakítása javasolt, de azonnal reagál a tüneti kezelésre (pl. antihisztaminok, NSAID-ok, kábítószerek, intravénás folyadékok); profilaktikus gyógyszerek ≤ 24 óráig javallt. 3. fokozat: elhúzódó (pl. nem reagál gyorsan a tüneti kezelésre és/vagy az infúzió rövid megszakítására); a tünetek kiújulása a kezdeti javulás után; klinikai következmények miatt kórházi kezelés javasolt. 4. fokozat: Életveszélyes következmények; sürgős beavatkozást jeleztek. 5. fokozat: Halál |
A beavatkozás kezdetétől számított 48 hétig
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
A PD-1 csökkent expressziójának nagysága és időtartama a limfociták kiindulási szintjeihez képest
Időkeret: 96 héttel a vizsgált gyógyszer bevétele után.
|
96 héttel a vizsgált gyógyszer bevétele után.
|
Együttműködők és nyomozók
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Joseph A Kovacs, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Henderson LJ, Reoma LB, Kovacs JA, Nath A. Advances toward Curing HIV-1 Infection in Tissue Reservoirs. J Virol. 2020 Jan 17;94(3):e00375-19. doi: 10.1128/JVI.00375-19. Print 2020 Jan 17.
- Gay CL, Bosch RJ, Ritz J, Hataye JM, Aga E, Tressler RL, Mason SW, Hwang CK, Grasela DM, Ray N, Cyktor JC, Coffin JM, Acosta EP, Koup RA, Mellors JW, Eron JJ; AIDS Clinical Trials 5326 Study Team. Clinical Trial of the Anti-PD-L1 Antibody BMS-936559 in HIV-1 Infected Participants on Suppressive Antiretroviral Therapy. J Infect Dis. 2017 Jun 1;215(11):1725-1733. doi: 10.1093/infdis/jix191.
- Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, Brown JA, Moodley ES, Reddy S, Mackey EW, Miller JD, Leslie AJ, DePierres C, Mncube Z, Duraiswamy J, Zhu B, Eichbaum Q, Altfeld M, Wherry EJ, Coovadia HM, Goulder PJ, Klenerman P, Ahmed R, Freeman GJ, Walker BD. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. Nature. 2006 Sep 21;443(7109):350-4. doi: 10.1038/nature05115. Epub 2006 Aug 20.
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Vérrel terjedő fertőzések
- Urogenitális betegségek
- Nemi szervek betegségei
- Immunrendszeri betegségek
- Fertőzések
- RNS vírusfertőzések
- Vírusos betegségek
- Fertőző betegségek
- Szexuális úton terjedő betegségek, vírusos
- Szexuális úton terjedő betegségek
- Lentivírus fertőzések
- Retroviridae fertőzések
- Immunhiányos szindrómák
- Lassú vírusos betegségek
- HIV fertőzések
- Szerzett immunhiányos szindróma
- Immunológiai daganatellenes szerek
- Immunellenőrzőpont-gátlók
- Neoplasztikus szerek
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Pembrolizumab
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 180013
- 18-CC-0013
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
IPD terv leírása
IPD megosztási időkeret
IPD-megosztási hozzáférési feltételek
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .