Durvalumab MSI-H vagy POLE-mutált metasztatikus vastag- és végbélrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt vastag- vagy végbél adenokarcinóma.
2. Hiányos illeszkedés-javítás vagy mikroszatellit instabil (lásd alább), vagy POLE mutált daganatok A. Hiányos illeszkedés: az expresszió elvesztése immunhisztokémiai festéssel ≥ 1/4 marker (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) B. Mikroszatellit instabil: stabilitás elvesztése ≥2 az 5 génpanelből (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250)
3. Korábbi kezelések legalább egy szerével szemben ellenálló (fluor-pirimidinek, irinotekán vagy oxaliplatin) Legalább első vonalbeli szisztémás kemoterápia után előrehaladott metasztatikus állapot (az adjuváns kemoterápia befejezése után 6 hónapon belül előrehaladott állapot szintén első vonalbeli sikertelenségnek számít)
4. ≥ 1 mérhető elváltozás a RECIST által 1.1.
5. Nem reszekálható előrehaladott vagy áttétes betegség.
6. Életkor 20 év felett.
7. Az ECOG teljesítmény állapota 0-1 vagy alacsonyabb.
8. Megfelelő szervi funkciók. A. A csontvelő funkciója: hemoglobin 9,0≥ g/dl, ANC≥ 1500/mm3, vérlemezke ≥ 100 000/mm3 B. Májfunkciók: bilirubin ≤ 1,5 X ULN, AST/ALT ≤ 2,5 X ULN esetben (≤ 5 X ULN májmetasztázis) C. Vesefunkciók: szérum Cr ≤ 1,5 X ULN vagy számított CCr (Cockcroft) > 40 ml/perc
9. Legyen hajlandó és képes megfelelni a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt.
10. A vizsgálatra vonatkozó szűrési eljárások előtt adjon írásos beleegyező nyilatkozatot, azzal a tudattal, hogy a betegnek joga van a vizsgálatot bármikor, sérelme nélkül visszavonni.
11. A nőstény alanyoknak vagy nem reproduktív potenciállal kell rendelkezniük (≥ 60 évesek, és 1 évig nem menstruálnak alternatív orvosi ok nélkül, vagy a kórelőzményben szerepelt méheltávolítás, vagy kétoldali petevezeték lekötés, vagy kétoldali petefészekeltávolítás) vagy negatív szérum terhességi teszt a vizsgálatba való belépéskor.
12. A fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak az IC-formanyomtatvány aláírása óta legalább 90 napig az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen korábbi kezelés PD-1 vagy PD-L1 gátlóval, beleértve a durvalumabot is.
2. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában.
3. A kemoterápia utolsó adagjának beérkezése ≤ 28 nappal a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt.
4. A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥ 470 msec, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva, Frediricia korrekciójával.
5. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket
6. A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgáló orvossal folytatott konzultációt követően.
7. Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
8. Bármilyen egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem daganatos betegségek esetén (pl. hormonpótló terápia) elfogadható.
9. Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a fiziológiás dózisú szisztémás kortikoszteroidokat, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizolont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot.
10. Más primer rák egyidejű vagy korábbi anamnézisében a randomizációt megelőző 3 éven belül, kivéve a gyógyítólag kezelt méhnyakrákot in situ, a nem melanomás bőrrákot, a felületes hólyagrákot (pTis és pT1) és a gyógyítóan kezelt pajzsmirigyrákot bármely stádiumban. Egyidejű, szövettanilag igazolt, távoli áttét nélküli, nem reszekált pajzsmirigyrák a vezető kutató beleegyezésével engedélyezhető.
11. Nem kontrollált központi idegrendszeri metasztázisok; tünetmentes vagy neurológiailag stabil.
12. Előzetes sugárterápia megengedett, de a vizsgálatba való belépéskor nem sugárzott, értékelhető elváltozásoknak kell lenniük.
13. A vizsgálati kezelés alatt a sugárterápia nem megengedett, de ha a helyi vizsgáló úgy dönt, hogy a vizsgálati kezelések során sugárterápiát kell adni, a vezető kutató beleegyezésével meg kell győződnie arról, hogy nincs bizonyíték a betegség progressziójára.
14. Pangásos szívelégtelenség ≥ New York Heart Association (NYHA) 2. osztály.
15. Instabil angina, újonnan fellépő angina 3 hónapon belül vagy szívizominfarktus a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül.
16. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben; Vitiligóban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben (az elmúlt 2 éven belül) szisztémás kezelést nem igénylő alanyok nem zárhatók ki.
17. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség.
18. Korábbi immunhiány kórtörténetében.
19. Allogén szervátültetés története.
20. A durvalumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében.
21. Aktív tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisa.
22. Élő, attenuált vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül.
23. HIV-pozitív tesztek ismert története
24. Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (pozitív HBV felületi antigén vagy HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív) Kivéve, megoldódott a HBV fertőzés (amit kimutatható HBV felszíni antitest, kimutatható HBV mag bizonyít antitest, kimutathatatlan HBV DNS és nem kimutatható HBV felszíni antigén) vagy krónikus HBV fertőzés (amit kimutatható HBV felszíni antigén vagy HBV DNS bizonyít). A krónikus HBV fertőzésben szenvedő alanyok HBV DNS-ének < 100 NE/ml-nek kell lennie, és vírusellenes kezelésben kell részesülniük.
25. Nagy műtét vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül.
26. Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
27. Jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés vagy (közelgő) elzáródás jelenlegi bizonyítékai.
28. Egyidejű részvétel egy másik klinikai vizsgálatban.
29. Szoptató alanyok terhes. Fogamzóképes korú nőknek 7 napon belül terhességi tesztet kell végezniük, és a negatív eredményt dokumentálni kell a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
30. Kábítószerrel való visszaélés, orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek akadályozhatják az alanynak a vizsgálatban való részvételét vagy a vizsgálati eredmények értékelését.