Дурвалумаб для лечения метастатического колоректального рака с мутациями MSI-H или POLE

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки.
2. Дефицит репарации несоответствия или нестабильность микросателлитов (определение ниже) или опухоли с мутацией POLE ≥2 из 5 генных панелей (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250)
3. Рефрактерность по крайней мере к одному агенту предшествующего лечения (фторпиримидины, иринотекан или оксалиплатин) Прогрессирование после, по крайней мере, системной химиотерапии первой линии по поводу метастатического образования (прогрессирование в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии также считается неудачей первой линии)
4. ≥ 1 поддающегося измерению поражения по RECIST 1.1.
5. Неоперабельное запущенное или метастатическое заболевание.
6. Возраст старше 20 лет.
7. Состояние производительности ECOG 0-1 или ниже.
8. Адекватные функции органов. A. Функция костного мозга: гемоглобин 9,0 ≥ г/дл, АЧН ≥ 1500/мм3, тромбоциты ≥ 100 000/мм3 B. Функции печени: билирубин ≤ 1,5 X ВГН, АСТ/АЛТ ≤ 2,5 X ВГН (≤ 5 X ВГН в случаях метастазы в печень) C. Функция почек: сывороточный Cr ≤ 1,5 X ULN или рассчитанный CCr (Cockcroft) > 40 мл/мин
9. Быть готовым и способным соблюдать протокол на протяжении всего исследования.
10. Дайте письменное информированное согласие перед процедурами скрининга, относящимися к конкретному исследованию, с пониманием того, что пациент имеет право отказаться от исследования в любое время без каких-либо ограничений.
11. Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (≥ 60 лет и отсутствие менструаций в течение ≥ 1 года без альтернативной медицинской причины, либо гистерэктомия в анамнезе, либо двусторонняя перевязка маточных труб в анамнезе, либо двусторонняя овариэктомия в анамнезе), либо иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
12. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции с момента подписания формы IC и в течение как минимум 90 дней после последнего приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Любое предшествующее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1, включая дурвалумаб.
2. Участие в планировании и/или проведении исследования.
3. Получение последней дозы химиотерапии ≤ 28 дней до первой дозы исследуемых препаратов.
4. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥ 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фредеририсии.
5. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
6. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
7. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
8. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
9. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
10. Параллельный или предыдущий анамнез другого первичного рака в течение 3 лет до рандомизации, за исключением радикально леченного рака шейки матки in situ, немеланоматозного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря (pTis и pT1) и радикально леченного рака щитовидной железы любой стадии. Сопутствующий гистологически подтвержденный нерезецированный рак щитовидной железы без отдаленных метастазов может быть разрешен с согласия главного исследователя.
11. Неконтролируемые метастазы в ЦНС; разрешено, если оно бессимптомно или неврологически стабильно.
12. Предварительная лучевая терапия будет разрешена, но при включении в исследование должны присутствовать необлученные оцениваемые поражения.
13. Лучевая терапия во время исследуемого лечения не допускается, но если местный исследователь решит, что лучевую терапию следует проводить во время исследуемого лечения, он должен быть убежден в отсутствии признаков прогрессирования заболевания с согласия главного главного исследователя.
14. Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
15. Нестабильная стенокардия, впервые возникшая стенокардия в течение 3 месяцев или инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование.
16. Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет; не исключены субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).
17. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника.
18. История предшествующего иммунодефицита.
19. История аллогенной трансплантации органов.
20. История гиперчувствительности к дурвалумабу или любому вспомогательному веществу.
21. История предыдущего клинического диагноза активного туберкулеза.
22. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование.
23. Известная история положительного результата тестирования на ВИЧ
24. Инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) при скрининге (положительный поверхностный антиген ВГВ или РНК ВГС при положительном результате скринингового теста на антитела к ВГС) За исключением разрешенной инфекции ВГВ (о чем свидетельствуют определяемые поверхностные антитела к ВГВ, определяемое ядро ​​ВГВ антитела, неопределяемая ДНК HBV и неопределяемый поверхностный антиген HBV) или хроническая инфекция HBV (о чем свидетельствует определяемый поверхностный антиген HBV или ДНК HBV). Субъекты с хронической инфекцией ВГВ должны иметь ДНК ВГВ < 100 МЕ/мл и должны получать противовирусную терапию.
25. Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до исследуемого лечения.
26. Незаживающая рана, язва или перелом кости.
27. Текущие признаки значительного желудочно-кишечного кровотечения или (надвигающейся) непроходимости.
28. Одновременное участие в другом клиническом исследовании.
29. Беременные от кормящих грудью субъектов. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность в течение 7 дней, а отрицательный результат должен быть задокументирован до начала исследуемого лечения.
30. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или оценке результатов исследования.