Durvalumab per carcinoma colorettale metastatico con mutazione MSI-H o POLE

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma del colon o del retto confermato istologicamente o citologicamente.
2. Riparazione del mismatch carente o microsatelliti instabili (definiti di seguito) o tumori con mutazione POLE A. Riparazione del mismatch carente: perdita di espressione mediante colorazioni immunoistochimiche ≥ 1 marcatore su 4 (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) B. Microsatellite instabile: perdita di stabilità ≥2 pannelli genici su 5 (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250)
3. Refrattaria ad almeno un agente dei trattamenti precedenti (fluoropirimidine, irinotecan o oxaliplatino) Progressione dopo almeno chemioterapia sistemica di prima linea per impostazione metastatica (anche la progressione entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante è considerata come fallimento di prima linea)
4. ≥ 1 lesione/i misurabile/i secondo RECIST 1.1.
5. Malattia avanzata o metastatica non resecabile.
6. Età superiore ai 20 anni.
7. Performance status ECOG di 0-1 o inferiore.
8. Adeguate funzioni degli organi. A. Funzionalità del midollo osseo: Emoglobina 9,0≥ g/dL, ANC≥ 1.500/mm3, piastrine≥ 100.000/mm3 B. Funzionalità epatica: bilirubina ≤ 1,5 X ULN, AST/ALT ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN in caso di metastasi epatiche) C. Funzionalità renale: Cr sierica ≤ 1,5 X ULN o CCr calcolata (Cockcroft) > 40 ml/min
9. Essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio.
10. Fornire il consenso informato scritto prima delle procedure di screening specifiche dello studio, con la consapevolezza che il paziente ha il diritto di ritirare lo studio in qualsiasi momento, senza pregiudizio.
11. I soggetti di sesso femminile devono avere un potenziale non riproduttivo (≥ 60 anni e assenza di mestruazioni per ≥ 1 anno senza una causa medica alternativa, o storia di isterectomia, o storia di legatura delle tube bilaterale, o storia di ovariectomia bilaterale) o devono avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio.
12. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata dalla firma del modulo IC fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore PD-1 o PD-L1, incluso durvalumab.
2. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio.
3. Ricezione dell'ultima dose di chemioterapia ≤ 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
4. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 470 msec calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Frediricia.
5. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
6. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
7. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
8. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
9. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisolone o un corticosteroide equivalente.
10. - Storia concomitante o precedente di un altro tumore primario nei 3 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma superficiale della vescica (pTis e pT1) e carcinoma tiroideo trattato in modo curativo di qualsiasi stadio. Concorrente, confermato istologicamente, carcinoma tiroideo non resecato senza metastasi a distanza potrebbe essere consentito con l'accordo del ricercatore capo principale.
11. Metastasi incontrollate del SNC; consentito se asintomatico o neurologicamente stabile.
12. Sarebbe consentita una precedente radioterapia, ma all'ingresso nello studio dovrebbero essere presenti lesioni valutabili non irradiate.
13. La radioterapia durante il trattamento in studio non è consentita, ma se il ricercatore locale decide che la radioterapia deve essere somministrata durante i trattamenti in studio, deve essere convinto che non vi siano prove di progressione della malattia con il consenso del capo ricercatore principale.
14. Insufficienza cardiaca congestizia ≥ New York Heart Association (NYHA) classe 2.
15. Angina instabile, angina di nuova insorgenza entro 3 mesi o storia di infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
16. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni; non sono esclusi i soggetti con vitiligine, morbo di Graves o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).
17. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata.
18. Storia di precedente immunodeficienza.
19. Storia del trapianto d'organo allogenico.
20. Storia di ipersensibilità a durvalumab o a qualsiasi eccipiente.
21. Storia di precedente diagnosi clinica di tubercolosi attiva.
22. Ricezione della vaccinazione vivo attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
23. Storia nota di test positivi per l'HIV
24. Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo) Ad eccezione dell'infezione da HBV risolta (come evidenziato dall'anticorpo di superficie HBV rilevabile, nucleo HBV rilevabile anticorpo, DNA dell'HBV non rilevabile e antigene di superficie dell'HBV non rilevabile) o infezione cronica da HBV (come evidenziato dall'antigene di superficie dell'HBV rilevabile o dal DNA dell'HBV). I soggetti con infezione cronica da HBV devono avere HBV DNA < 100 UI/mL e devono essere in terapia antivirale.
25. - Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del trattamento in studio.
26. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
27. Prove attuali di sanguinamento gastrointestinale significativo o ostruzione (imminente).
28. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico.
29. Gravidanza di soggetti in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi al test di gravidanza entro 7 giorni e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento in studio.
30. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.