Durvalumab til MSI-H eller POLE muteret metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i tyktarmen eller endetarmen.
2. Mismatch reparation mangelfuld eller mikrosatellit ustabil (defineret nedenfor), eller POLE muterede tumorer A. Mismatch reparation mangelfuld: tab af ekspression ved immunhistokemiske pletter ≥ 1 ud af 4 markører (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) B. Mikrosatellit ustabil: tab af stabilitet ≥2 ud af 5 genpaneler (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250)
3. Refraktær over for mindst ét ​​middel fra tidligere behandlinger (fluoropyrimidiner, irinotecan eller oxaliplatin) Progredieret efter mindst førstelinjes systemisk kemoterapi til metastatisk behandling (fremskridt inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende kemoterapi betragtes også som førstelinjessvigt)
4. ≥ 1 målbar læsion af RECIST 1.1.
5. Uoperabel fremskreden eller metastatisk sygdom.
6. Alder over 20 år.
7. ECOG-ydelsesstatus på 0-1 eller lavere.
8. Tilstrækkelige organfunktioner. A. Knoglemarvsfunktion: Hæmoglobin 9,0≥ g/dL, ANC≥ 1.500/mm3, blodplade≥ 100.000/mm3 B. Leverfunktioner: bilirubin ≤ 1,5 X ULN, AST/ALT ≤ 2,5 X ULN i tilfælde af X ( ULN) levermetastase) C. Nyrefunktioner: serum Cr ≤ 1,5 X ULN eller beregnet CCr (Cockcroft) > 40 ml/min.
9. Være villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed.
10. Giv skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer med den forståelse, at patienten har ret til at trække undersøgelsen tilbage til enhver tid uden fordomme.
11. Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktivt potentiale (≥ 60 år og ingen menstruation i ≥ 1 år uden en alternativ medicinsk årsag, eller historie med hysterektomi, eller historie med bilateral tubal ligering eller historie med bilateral oophorektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved tiltrædelse af studiet.
12. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention siden underskrivelsen af ​​IC-formularen indtil mindst 90 dage efter den sidste indgivelse af forsøgslægemiddel.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tidligere behandling med PD-1 eller PD-L1 hæmmer, inklusive durvalumab.
2. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
3. Modtagelse af den sidste dosis kemoterapi ≤ 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler.
4. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 msek. beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Frediricias korrektion.
5. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
6. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
7. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
8. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
9. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednisolon eller et tilsvarende kortikosteroid.
10. Samtidig eller tidligere anamnese med en anden primær cancer inden for 3 år før randomisering med undtagelse af kurativt behandlet livmoderhalskræft in situ, ikke-melanomatøs hudkræft, overfladisk blærekræft (pTis og pT1) og kurativt behandlet skjoldbruskkirtelkræft på alle stadier. Samtidig, histologisk bekræftet, ikke-reseceret skjoldbruskkirtelkræft uden fjernmetastaser kunne tillades med samtykke fra hovedinspektøren.
11. Ukontrollerede CNS-metastaser; tilladt, hvis asymptomatisk eller neurologisk stabil.
12. Forudgående strålebehandling ville være tilladt, men ikke-bestrålede evaluerbare læsioner bør være til stede ved studiestart.
13. Strålebehandling under undersøgelsesbehandling er ikke tilladt, men hvis den lokale investigator beslutter, at der skal gives strålebehandling under undersøgelsesbehandlinger, skal han være overbevist om, at der ikke er tegn på sygdomsprogression efter aftale med den primære investigator.
14. Kongestiv hjertesvigt ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2.
15. Ustabil angina, nyopstået angina inden for 3 måneder eller anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før undersøgelsens start.
16. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år; personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket.
17. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom.
18. Anamnese med tidligere immundefekt.
19. Historie om allogen organtransplantation.
20. Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab eller ethvert hjælpestof.
21. Historie om tidligere klinisk diagnose af aktiv tuberkulose.
22. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart.
23. Kendt historie med test positiv for HIV
24. Hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion ved screening (positivt HBV-overfladeantigen eller HCV-RNA, hvis anti-HCV-antistofscreening testes positiv) Undtagen løst HBV-infektion (som påvist af påviselig HBV-overfladeantistof, påviselig HBV-kerne antistof, upåviselig HBV-DNA og upåviselig HBV-overfladeantigen) eller kronisk HBV-infektion (som påvist af påviselig HBV-overfladeantigen eller HBV-DNA). Personer med kronisk HBV-infektion skal have HBV-DNA < 100 IE/ml og skal være i antiviral behandling.
25. Større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før studiebehandling.
26. Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
27. Aktuelt tegn på betydelig gastrointestinal blødning eller (forestående) obstruktion.
28. Samtidig deltagelse i et andet klinisk forsøg.
29. Gravid af ammende personer. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en graviditetstest inden for 7 dage og et negativt resultat skal dokumenteres før start af studiebehandling.
30. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.