Durvalumab para el cáncer colorrectal metastásico con mutación MSI-H o POLE

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente.
2. Reparación deficiente de desajuste o microsatélite inestable (definido a continuación), o tumores con mutación POLE A. Reparación de desajuste deficiente: pérdida de expresión por tinciones inmunohistoquímicas ≥ 1 de 4 marcadores (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) B. Microsatélite inestable: pérdida de estabilidad ≥2 de 5 paneles de genes (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250)
3. Refractario a al menos un agente de tratamientos previos (fluoropirimidinas, irinotecán u oxaliplatino) Progresó después de al menos quimioterapia sistémica de primera línea para el entorno metastásico (progresó dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante también se considera como falla de primera línea)
4. ≥ 1 lesión(es) medible(s) por RECIST 1.1.
5. Enfermedad avanzada o metastásica irresecable.
6. Edad mayor de 20 años.
7. Estado funcional ECOG de 0-1 o inferior.
8. Funciones adecuadas de los órganos. A. Función de la médula ósea: Hemoglobina 9,0≥ g/dL, ANC≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3 B. Funciones hepáticas: bilirrubina ≤ 1,5 X ULN, AST/ALT ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN en casos de metástasis hepática) C. Funciones renales: Cr sérica ≤ 1,5 X LSN o CCr calculada (Cockcroft) > 40 ml/min
9. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio.
10. Dar consentimiento informado por escrito antes de los procedimientos de selección específicos del estudio, en el entendimiento de que el paciente tiene derecho a retirarse del estudio en cualquier momento, sin perjuicio.
11. Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa, o antecedentes de histerectomía, o antecedentes de ligadura de trompas bilateral, o antecedentes de ovariectomía bilateral) o deben tener un prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
12. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del formulario de CI hasta al menos 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PD-1 o PD-L1, incluido durvalumab.
2. Participación en la planificación y/o realización del estudio.
3. Recepción de la última dosis de quimioterapia ≤ 28 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
4. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frediricia.
5. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
6. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
7. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
8. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
9. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisolona o un corticosteroide equivalente.
10. Antecedentes previos o concurrentes de otro cáncer primario en los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de vejiga superficial (pTis y pT1) y cáncer de tiroides tratado de forma curativa en cualquier estadio. El cáncer de tiroides concurrente, confirmado histológicamente, no resecado y sin metástasis a distancia podría permitirse con el acuerdo del investigador principal.
11. Metástasis del SNC no controladas; permitido si es asintomático o neurológicamente estable.
12. Se permitiría la radioterapia previa, pero las lesiones evaluables no irradiadas deben estar presentes al ingresar al estudio.
13. No se permite la radioterapia durante el tratamiento del estudio, pero si el investigador local decide que se debe administrar radioterapia durante los tratamientos del estudio, debe estar convencido de que no hay evidencia de progresión de la enfermedad con el acuerdo del investigador principal.
14. Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la New York Heart Association (NYHA).
15. Angina inestable, angina de nueva aparición en los 3 meses o antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
16. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años; no se excluyen los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
17. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada.
18. Antecedentes de inmunodeficiencia previa.
19. Historia del trasplante alogénico de órganos.
20. Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o a algún excipiente.
21. Antecedentes de diagnóstico clínico previo de tuberculosis activa.
22. Recepción de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
23. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el VIH.
24. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva) anticuerpo, ADN de VHB indetectable y antígeno de superficie de VHB indetectable) o infección crónica por VHB (evidenciada por antígeno de superficie de VHB detectable o ADN de VHB). Los sujetos con infección crónica por VHB deben tener ADN del VHB < 100 UI/mL y deben estar en terapia antiviral.
25. Cirugía mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio.
26. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
27. Evidencia actual de sangrado gastrointestinal significativo u obstrucción (inminente).
28. Participación concomitante en otro ensayo clínico.
29. Embarazadas de sujetos lactantes. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo dentro de los 7 días y un resultado negativo debe documentarse antes de comenzar el tratamiento del estudio.
30. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.