Durvalumabe para câncer colorretal metastático com mutação MSI-H ou POLE

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma do cólon ou do reto confirmado histológica ou citologicamente.
2. Deficiência de reparo de mismatch ou microssatélite instável (definido abaixo), ou tumores com mutação POLE A. Deficiente de reparo de mismatch: perda de expressão por manchas imuno-histoquímicas ≥ 1 de 4 marcadores (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) B. Microssatélite instável: perda de estabilidade ≥2 de 5 painéis de genes (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250)
3. Refratário a pelo menos um agente de tratamentos anteriores (fluoropirimidinas, irinotecano ou oxaliplatina) Progrediu após pelo menos quimioterapia sistêmica de primeira linha para definição metastática (progrediu dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante também é considerada como falha de primeira linha)
4. ≥ 1 lesão(ões) mensurável(is) por RECIST 1.1.
5. Doença avançada ou metastática irressecável.
6. Idade superior a 20 anos.
7. Status de desempenho ECOG de 0-1 ou inferior.
8. Funções adequadas dos órgãos. A. Função da medula óssea: Hemoglobina 9,0≥ g/dL, ANC≥ 1.500/mm3, plaquetas≥ 100.000/mm3 B. Funções hepáticas: bilirrubina ≤ 1,5 X LSN, AST/ALT ≤ 2,5 X LSN (≤ 5 X LSN em casos de metástase hepática) C. Funções renais: Cr sérico ≤ 1,5 X LSN ou CCr calculado (Cockcroft) > 40 ml/min
9. Estar disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo.
10. Forneça consentimento informado por escrito antes dos procedimentos de triagem específicos do estudo, com o entendimento de que o paciente tem o direito de desistir do estudo a qualquer momento, sem prejuízo.
11. Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (≥ 60 anos de idade e sem menstruação por ≥ 1 ano sem uma causa médica alternativa, ou história de histerectomia, ou história de laqueadura bilateral, ou história de ooforectomia bilateral) ou devem ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.
12. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados desde a assinatura do formulário de IC até pelo menos 90 dias após a última administração do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Qualquer tratamento anterior com inibidor de PD-1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe.
2. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo.
3. Recebimento da última dose de quimioterapia ≤ 28 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
4. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥ 470 mseg calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Frediricia.
5. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
6. Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
7. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
8. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
9. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisolona ou corticosteroide equivalente.
10. História concomitante ou anterior de outro câncer primário dentro de 3 anos antes da randomização, exceto para câncer cervical tratado curativamente in situ, câncer de pele não melanomatoso, câncer superficial de bexiga (pTis e pT1) e câncer de tireoide tratado curativamente em qualquer estágio. O câncer de tireoide concomitante, confirmado histologicamente, não ressecado sem metástase à distância pode ser permitido com o consentimento do investigador principal principal.
11. Metástases não controladas do SNC; permitida se assintomática ou neurologicamente estável.
12. Radioterapia prévia seria permitida, mas lesões avaliáveis ​​não irradiadas deveriam estar presentes no início do estudo.
13. A radioterapia durante o tratamento do estudo não é permitida, mas se o investigador local decidir que a radioterapia deve ser administrada durante os tratamentos do estudo, ele deve ser convencido de que não há evidência de progressão da doença com a concordância do investigador principal principal.
14. Insuficiência cardíaca congestiva ≥ New York Heart Association (NYHA) classe 2.
15. Angina instável, angina de início recente dentro de 3 meses ou história de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
16. Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos; indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.
17. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada.
18. História de imunodeficiência prévia.
19. História do transplante alogênico de órgãos.
20. História de hipersensibilidade ao durvalumabe ou a qualquer excipiente.
21. História de diagnóstico clínico prévio de tuberculose ativa.
22. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
23. História conhecida de teste positivo para HIV
24. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV ou RNA do HCV positivo se o teste de triagem de anticorpo anti-HCV for positivo) Exceto, infecção por HBV resolvida (conforme evidenciado por anticorpo de superfície de HBV detectável, núcleo de HBV detectável anticorpo, HBV DNA indetectável e antígeno de superfície HBV indetectável) ou infecção crônica por HBV (conforme evidenciado por antígeno de superfície HBV detectável ou DNA HBV). Indivíduos com infecção crônica por HBV devem ter HBV DNA < 100 UI/mL e devem estar em terapia antiviral.
25. Grande cirurgia ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do tratamento do estudo.
26. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
27. Evidência atual de sangramento gastrointestinal significativo ou obstrução (iminente).
28. Participação concomitante em outro ensaio clínico.
29. Grávida de assuntos de amamentação. As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez dentro de 7 dias e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento do estudo.
30. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.