Durvalumab voor MSI-H of POLE gemuteerde gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum.
2. Mismatch-reparatiedeficiënt of microsatelliet instabiel (hieronder gedefinieerd), of POLE-gemuteerde tumoren A. Mismatch-reparatiedeficiënt: verlies van expressie door immunohistochemische kleuringen ≥ 1 van de 4 markers (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) B. Microsatelliet instabiel: verlies van stabiliteit ≥2 van de 5 genenpanels (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250)
3. Ongevoelig voor ten minste één middel van eerdere behandelingen (fluoropyrimidines, irinotecan of oxaliplatine) Verergerd na ten minste eerstelijns systemische chemotherapie voor gemetastaseerde setting (progressie binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante chemotherapie wordt ook beschouwd als eerstelijnsfalen)
4. ≥ 1 meetbare laesie(s) volgens RECIST 1.1.
5. Inoperabele gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
6. Leeftijd ouder dan 20 jaar.
7. ECOG-prestatiestatus van 0-1 of lager.
8. Adequate orgaanfuncties. A. Beenmergfunctie: hemoglobine 9,0≥ g/dl, ANC≥ 1.500/mm3, bloedplaatjes≥ 100.000/mm3 B. Leverfuncties: bilirubine ≤ 1,5 x ULN, ASAT/ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN in gevallen van levermetastase) C. Nierfuncties: serum Cr ≤ 1,5 X ULN of berekende CCr (Cockcroft) > 40 ml/min
9. Bereid en in staat zijn om het protocol voor de duur van het onderzoek na te leven.
10. Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke screeningprocedures, met dien verstande dat de patiënt het recht heeft om de studie op elk moment terug te trekken, onverminderd.
11. Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (≥ 60 jaar oud en geen menstruatie gedurende ≥ 1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak, of voorgeschiedenis van hysterectomie, of voorgeschiedenis van bilaterale tubaligatie, of voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moeten een negatieve serumzwangerschapstest bij opname in het onderzoek.
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie sinds ondertekening van het IC-formulier tot ten minste 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke eerdere behandeling met PD-1- of PD-L1-remmers, inclusief durvalumab.
2. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek.
3. Ontvangst van de laatste dosis chemotherapie ≤ 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
4. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 470 msec berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Frediricia's correctie.
5. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
6. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
7. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
8. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
9. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednisolon of een equivalent corticosteroïd.
10. Gelijktijdige of voorgeschiedenis van een andere primaire vorm van kanker binnen 3 jaar voorafgaand aan randomisatie, behalve curatief behandelde baarmoederhalskanker in situ, niet-melanomateuze huidkanker, oppervlakkige blaaskanker (pTis en pT1) en curatief behandelde schildklierkanker in elk stadium. Gelijktijdige, histologisch bevestigde, niet-geresectie schildklierkanker zonder metastasen op afstand kan worden toegestaan ​​met instemming van de hoofdonderzoeker.
11. Ongecontroleerde CZS-metastasen; toegestaan ​​indien asymptomatisch of neurologisch stabiel.
12. Voorafgaande bestralingstherapie zou zijn toegestaan, maar niet-bestraalde evalueerbare laesies moeten aanwezig zijn bij aanvang van het onderzoek.
13. Radiotherapie tijdens de studiebehandeling is niet toegestaan, maar als de lokale onderzoeker beslist dat radiotherapie moet worden gegeven tijdens de studiebehandelingen, moet hij ervan overtuigd zijn dat er geen bewijs is van ziekteprogressie met instemming van de hoofdonderzoeker.
14. Congestief hartfalen ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2.
15. Onstabiele angina pectoris, nieuw optredende angina pectoris binnen 3 maanden of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden vóór aanvang van het onderzoek.
16. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar; patiënten met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar) worden niet uitgesloten.
17. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening.
18. Geschiedenis van eerdere immunodeficiëntie.
19. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
20. Geschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab of een hulpstof.
21. Geschiedenis van eerdere klinische diagnose van actieve tuberculose.
22. Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
23. Bekende geschiedenis van positief testen op HIV
24. Hepatitis B-virus (HBV)- of hepatitis C-virus (HCV)-infectie bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA indien anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief) Behalve, verdwenen HBV-infectie (zoals blijkt uit detecteerbaar HBV-oppervlakte-antilichaam, detecteerbaar HBV-kernvirus) antilichaam, niet-detecteerbaar HBV-DNA en niet-detecteerbaar HBV-oppervlakteantigeen) of chronische HBV-infectie (aangetoond door detecteerbaar HBV-oppervlakteantigeen of HBV-DNA). Proefpersonen met een chronische HBV-infectie moeten een HBV-DNA < 100 IE/ml hebben en moeten antivirale therapie krijgen.
25. Grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling.
26. Niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
27. Actueel bewijs van significante gastro-intestinale bloedingen of (dreigende) obstructie.
28. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek.
29. Zwanger van proefpersonen die borstvoeding geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen een zwangerschapstest ondergaan en een negatief resultaat moet worden gedocumenteerd vóór aanvang van de studiebehandeling.
30. Drugsmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.