Durvalumab for MSI-H eller POLE Mutated Metastatic Colorectal Cancer

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen.
2. Mismatch reparasjon mangelfull eller mikrosatellitt ustabil (definert nedenfor), eller POLE muterte svulster A. Mismatch reparasjon mangelfull: tap av uttrykk ved immunhistokjemiske flekker ≥ 1 av 4 markører (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) B. Mikrosatellitt ustabil: tap av stabilitet ≥2 av 5 genpaneler (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250)
3. Refraktær overfor minst ett middel fra tidligere behandlinger (fluoropyrimidiner, irinotekan eller oksaliplatin) Progredierte etter minst førstelinjes systemisk kjemoterapi for metastaser (progredierte innen 6 måneder etter fullført adjuvant kjemoterapi, anses også som førstelinjesvikt)
4. ≥ 1 målbar(e) lesjon(er) av RECIST 1.1.
5. Ikke-opererbar avansert eller metastatisk sykdom.
6. Alder over 20 år.
7. ECOG-ytelsesstatus på 0-1 eller lavere.
8. Tilstrekkelige organfunksjoner. A. Benmargsfunksjon: Hemoglobin 9,0≥ g/dL, ANC≥ 1 500/mm3, blodplate≥ 100 000/mm3 B. Leverfunksjoner: bilirubin ≤ 1,5 X ULN, AST/ALT ≤ 2,5 X ULN i X-tilfeller ( ULN) levermetastase) C. Nyrefunksjoner: serum Cr ≤ 1,5 X ULN eller beregnet CCr (Cockcroft) > 40 ml/min.
9. Være villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet.
10. Gi skriftlig informert samtykke før studiespesifikke screeningprosedyrer, med den forståelse at pasienten har rett til å trekke studien når som helst, uten fordommer.
11. Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (≥ 60 år og ingen menstruasjon i ≥ 1 år uten en alternativ medisinsk årsak, eller historie med hysterektomi, eller historie med bilateral tubal ligering, eller historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
12. Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon siden signering av IC-skjemaet til minst 90 dager etter siste studielegemiddeladministrering.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tidligere behandling med PD-1- eller PD-L1-hemmere, inkludert durvalumab.
2. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien.
3. Mottak av siste dose kjemoterapi ≤ 28 dager før den første dosen av studiemedikamenter.
4. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 msek beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Frediricias korreksjon.
5. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene
6. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
7. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
8. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
9. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednisolon, eller et tilsvarende kortikosteroid.
10. Samtidig eller tidligere historie med annen primær kreft innen 3 år før randomisering bortsett fra kurativt behandlet livmorhalskreft in situ, ikke-melanomatøs hudkreft, overfladisk blærekreft (pTis og pT1) og kurativt behandlet kreft i skjoldbruskkjertelen i alle stadier. Samtidig, histologisk bekreftet, uoperert kreft i skjoldbruskkjertelen uten fjernmetastaser kunne tillates med samtykke fra hovedetterforskeren.
11. Ukontrollerte CNS-metastaser; tillatt hvis asymptomatisk eller nevrologisk stabil.
12. Tidligere strålebehandling vil være tillatt, men ikke-bestrålte evaluerbare lesjoner bør være tilstede ved studiestart.
13. Strålebehandling under studiebehandling er ikke tillatt, men dersom den lokale utrederen bestemmer at strålebehandling skal gis under studiebehandlinger, bør han være overbevist om at det ikke er tegn på sykdomsprogresjon med samtykke fra hovedutforskeren.
14. Kongestiv hjertesvikt ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2.
15. Ustabil angina, nyoppstått angina innen 3 måneder, eller historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart.
16. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene; personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke har behov for systemisk behandling (i løpet av de siste 2 årene) er ikke ekskludert.
17. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom.
18. Historie med tidligere immunsvikt.
19. Historie om allogen organtransplantasjon.
20. Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab eller andre hjelpestoffer.
21. Historie om tidligere klinisk diagnose av aktiv tuberkulose.
22. Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart.
23. Kjent historie med å ha testet positivt for HIV
24. Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV-RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positiv) Bortsett fra, løst HBV-infeksjon (som bevist av påviselig HBV-overflateantistoff, påvisbar HBV-kjerne antistoff, upåviselig HBV-DNA og upåviselig HBV-overflateantigen) eller kronisk HBV-infeksjon (som påvist av påvisbart HBV-overflateantigen eller HBV-DNA). Personer med kronisk HBV-infeksjon må ha HBV-DNA < 100 IE/ml og må ha antiviral behandling.
25. Større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studiebehandling.
26. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
27. Nåværende bevis på betydelig gastrointestinal blødning eller (forestående) obstruksjon.
28. Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie.
29. Gravid av ammende personer. Kvinner i fertil alder skal ha graviditetstest innen 7 dager og negativt resultat må dokumenteres før oppstart av studiebehandling.
30. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.