Durvalumab pour le cancer colorectal métastatique muté MSI-H ou POLE

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement.
2. Mésappariements déficients ou microsatellites instables (définis ci-dessous), ou tumeurs mutées POLE A. Mésappariements déficients : perte d'expression par des colorations immunohistochimiques ≥ 1 sur 4 marqueurs (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) B. Microsatellite instable : perte de stabilité ≥2 panels de gènes sur 5 (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250)
3. Réfractaire à au moins un agent des traitements antérieurs (fluoropyrimidines, irinotécan ou oxaliplatine) A progressé après au moins une chimiothérapie systémique de première ligne pour un contexte métastatique (progressée dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante est également considérée comme un échec de première ligne)
4. ≥ 1 lésion(s) mesurable(s) par RECIST 1.1.
5. Maladie avancée ou métastatique non résécable.
6. Âge supérieur à 20 ans.
7. Statut de performance ECOG de 0-1 ou inférieur.
8. Fonctions organiques adéquates. A. Fonction de la moelle osseuse : Hémoglobine 9,0≥ g/dL, ANC≥ 1 500/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3 B. Fonctions hépatiques : bilirubine ≤ 1,5 X LSN, AST/ALT ≤ 2,5 X LSN (≤ 5 X LSN en cas de métastases hépatiques) C. Fonctions rénales : Cr sérique ≤ 1,5 X LSN ou CCr calculée (Cockcroft) > 40 ml/min
9. Être disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
10. Donner un consentement éclairé écrit avant les procédures de dépistage spécifiques à l'étude, étant entendu que le patient a le droit de se retirer de l'étude à tout moment, sans préjudice.
11. Les sujets féminins doivent soit être en état de non-reproductivité (≥ 60 ans et absence de règles pendant ≥ 1 an sans cause médicale alternative, ou antécédents d'hystérectomie, ou antécédents de ligature bilatérale des trompes, ou antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doivent avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude.
12. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate depuis la signature du formulaire IC jusqu'à au moins 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1, y compris le durvalumab.
2. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude.
3. Réception de la dernière dose de chimiothérapie ≤ 28 jours avant la première dose de médicaments à l'étude.
4. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 msec calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Frediricia.
5. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
6. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
7. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
8. Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (p. ex., hormonothérapie substitutive) est acceptable.
9. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisolone, ou un corticoïde équivalent.
10. - Antécédents concomitants ou antérieurs d'un autre cancer primitif dans les 3 ans précédant la randomisation, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ traité curativement, du cancer de la peau non mélanomateux, du cancer superficiel de la vessie (pTis et pT1) et du cancer de la thyroïde traité curativement de tout stade. Un cancer de la thyroïde concomitant, confirmé histologiquement, non réséqué et sans métastase à distance pourrait être autorisé avec l'accord du chercheur principal en chef.
11. métastases incontrôlées du SNC ; autorisé si asymptomatique ou neurologiquement stable.
12. Une radiothérapie antérieure serait autorisée, mais des lésions évaluables non irradiées devraient être présentes au début de l'étude.
13. La radiothérapie pendant le traitement de l'étude n'est pas autorisée, mais si l'investigateur local décide que la radiothérapie doit être administrée pendant les traitements de l'étude, il doit être convaincu qu'il n'y a aucune preuve de progression de la maladie avec l'accord de l'investigateur principal en chef.
14. Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA).
15. Angor instable, angor d'apparition récente dans les 3 mois ou antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude.
16. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années ; les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
17. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée.
18. Antécédents d'immunodéficience antérieure.
19. Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.
20. Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab ou à tout excipient.
21. Antécédents de diagnostic clinique antérieur de tuberculose active.
22. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude.
23. Antécédents connus de test positif pour le VIH
24. Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) au moment du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif) Sauf infection par le VHB résolue (comme en témoignent les anticorps de surface du VHB détectables, le noyau du VHB détectable anticorps, ADN du VHB indétectable et antigène de surface du VHB indétectable) ou Infection chronique par le VHB (mise en évidence par un antigène de surface du VHB ou un ADN du VHB détectable). Les sujets atteints d'une infection chronique par le VHB doivent avoir un taux d'ADN du VHB < 100 UI/mL et doivent suivre un traitement antiviral.
25. Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude.
26. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
27. Preuve actuelle d'hémorragie gastro-intestinale importante ou d'obstruction (imminente).
28. Participation concomitante à un autre essai clinique.
29. Enceinte de sujets allaitants. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse dans les 7 jours et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement à l'étude.
30. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.