Durvalumab bei MSI-H- oder POLE-mutiertem metastasierendem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums.
2. Mismatch-Reparatur defizient oder Mikrosatelliten-instabil (unten definiert) oder Tumore mit POLE-Mutation A. Mismatch-Reparatur defizient: Expressionsverlust durch immunhistochemische Färbungen ≥ 1 von 4 Markern (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) B. Mikrosatelliten-instabil: Stabilitätsverlust ≥2 von 5 Genpanels (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250)
3. Refraktär gegenüber mindestens einem Wirkstoff früherer Behandlungen (Fluorpyrimidine, Irinotecan oder Oxaliplatin) Fortschreiten nach mindestens einer systemischen Erstlinien-Chemotherapie bei Metastasierung (Fortschritt innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie wird auch als Erstlinienversagen betrachtet)
4. ≥ 1 messbare Läsion(en) nach RECIST 1.1.
5. Nicht resezierbare fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung.
6. Alter über 20 Jahre.
7. ECOG-Leistungsstatus von 0-1 oder niedriger.
8. Angemessene Organfunktionen. A. Knochenmarkfunktion: Hämoglobin 9,0≥ g/dl, ANC≥ 1.500/mm3, Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 B. Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen) C. Nierenfunktionen: Serum-Cr ≤ 1,5 x ULN oder berechneter CCr (Cockcroft) > 40 ml/min
9. Seien Sie bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten.
10. Geben Sie vor studienspezifischen Screeningverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung ab, mit der Maßgabe, dass der Patient das Recht hat, die Studie jederzeit unbeschadet abzubrechen.
11. Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (≥ 60 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache oder Vorgeschichte einer Hysterektomie oder Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder müssen a negativer Serum-Schwangerschaftstest bei Studieneintritt.
12. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, seit der Unterzeichnung des IC-Formulars bis mindestens 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Jede vorherige Behandlung mit PD-1- oder PD-L1-Hemmern, einschließlich Durvalumab.
2. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie.
3. Erhalt der letzten Chemotherapiedosis ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.
4. Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Frediricia-Korrektur.
5. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
6. Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
7. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
8. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
9. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednisolon oder einem äquivalenten Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen.
10. Gleichzeitige oder Vorgeschichte eines anderen primären Krebses innerhalb von 3 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Gebärmutterhalskrebs in situ, nicht-melanomatösem Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs (pTis und pT1) und kurativ behandeltem Schilddrüsenkrebs jeden Stadiums. Ein gleichzeitiger, histologisch bestätigter, nicht resezierter Schilddrüsenkrebs ohne Fernmetastasen konnte mit Zustimmung des leitenden Prüfarztes zugelassen werden.
11. unkontrollierte ZNS-Metastasen; erlaubt, wenn asymptomatisch oder neurologisch stabil.
12. Eine vorherige Strahlentherapie wäre zulässig, aber nicht bestrahlte auswertbare Läsionen sollten bei Studieneintritt vorhanden sein.
13. Eine Strahlentherapie während der Studienbehandlung ist nicht zulässig, aber wenn der örtliche Prüfer entscheidet, dass eine Strahlentherapie während der Studienbehandlungen durchgeführt werden sollte, sollte er mit Zustimmung des leitenden Prüfarztes davon überzeugt werden, dass es keinen Hinweis auf eine Krankheitsprogression gibt.
14. Herzinsuffizienz ≥ Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA).
15. Instabile Angina pectoris, neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten oder Myokardinfarkt in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
16. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre; Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
17. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung.
18. Vorgeschichte einer früheren Immunschwäche.
19. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
20. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen Hilfsstoff.
21. Geschichte der früheren klinischen Diagnose einer aktiven Tuberkulose.
22. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.
23. Bekannte Geschichte von positiven Tests auf HIV
24. Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv) Ausgenommen, abgeklungene HBV-Infektion (wie durch nachweisbaren HBV-Oberflächenantikörper, nachweisbaren HBV-Kern nachgewiesen). Antikörper, nicht nachweisbare HBV-DNA und nicht nachweisbares HBV-Oberflächenantigen) oder chronische HBV-Infektion (nachgewiesen durch nachweisbares HBV-Oberflächenantigen oder HBV-DNA). Patienten mit chronischer HBV-Infektion müssen eine HBV-DNA < 100 IE/ml aufweisen und eine antivirale Therapie erhalten.
25. Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung.
26. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
27. Aktuelle Hinweise auf eine signifikante gastrointestinale Blutung oder (drohende) Obstruktion.
28. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie.
29. Schwanger von stillenden Personen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 7 Tagen einem Schwangerschaftstest unterziehen und ein negatives Ergebnis muss vor Beginn der Studienbehandlung dokumentiert werden.
30. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.