Durvalumab pro MSI-H nebo POLE mutovaný metastatický kolorektální karcinom

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku.
2. Nedostatečná oprava mismatch nebo mikrosatelitní nestabilní (definováno níže) nebo POLE mutované nádory A. Nedostatečná oprava mismatch: ztráta exprese imunohistochemickými barveními ≥ 1 ze 4 markerů (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) B. Nestabilní mikrosatelit: ztráta stability ≥2 z 5 genových panelů (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250)
3. Refrakterní na alespoň jednu látku předchozí léčby (fluoropyrimidiny, irinotekan nebo oxaliplatina) Progrese po alespoň první linii systémové chemoterapie pro metastatické onemocnění (progrese do 6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie je také považována za selhání první linie)
4. ≥ 1 měřitelná léze (léze) podle RECIST 1.1.
5. Neresekabilní pokročilé nebo metastatické onemocnění.
6. Věk nad 20 let.
7. Stav výkonu ECOG 0-1 nebo nižší.
8. Přiměřené funkce orgánů. A. Funkce kostní dřeně: Hemoglobin 9,0≥ g/dl, ANC≥ 1 500/mm3, destičky≥ 100 000/mm3 B. Jaterní funkce: bilirubin ≤ 1,5 X ULN, AST/ALT ≤ 2,5 X 5 ULN (≤ 5 X ULN jaterní metastázy) C. Renální funkce: sérový Cr ≤ 1,5 X ULN nebo vypočtený CCr (Cockcroft) > 40 ml/min
9. Buďte ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie.
10. Udělte písemný informovaný souhlas před screeningovými postupy specifickými pro studii s tím, že pacient má právo studii kdykoli bez předsudků odvolat.
11. Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (ve věku ≥ 60 let a bez menstruace po dobu ≥ 1 roku bez alternativní lékařské příčiny, nebo v anamnéze hysterektomie, nebo v anamnéze bilaterální tubární ligace nebo v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.
12. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od podepsání formuláře IC do 90 dnů po posledním podání studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu.
2. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie.
3. Příjem poslední dávky chemoterapie ≤ 28 dní před první dávkou studovaných léků.
4. Střední interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥ 470 msec vypočítaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Frediriciovy korekce.
5. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
6. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
7. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
8. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
9. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.
10. Současná nebo předchozí anamnéza jiného primárního karcinomu během 3 let před randomizací s výjimkou kurativně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, nemelanomatózního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře (pTis a pT1) a kurativně léčeného karcinomu štítné žlázy v jakémkoli stádiu. Souběžný, histologicky potvrzený, neresekovaný karcinom štítné žlázy bez vzdálených metastáz může být povolen se souhlasem hlavního hlavního zkoušejícího.
11. Nekontrolované metastázy do CNS; povoleno, pokud je asymptomatické nebo neurologicky stabilní.
12. Předchozí radiační terapie by byla povolena, ale při vstupu do studie by měly být přítomny neozářené hodnotitelné léze.
13. Radiační terapie během studijní léčby není povolena, ale pokud místní zkoušející rozhodne, že by radiační terapie měla být podávána během studijní léčby, měl by být se souhlasem hlavního hlavního zkoušejícího přesvědčen, že neexistuje žádný důkaz progrese onemocnění.
14. Městnavé srdeční selhání ≥ třída 2 New York Heart Association (NYHA).
15. Nestabilní angina pectoris, nově vzniklá angina pectoris během 3 měsíců nebo anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie.
16. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let; jedinci s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeni.
17. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev.
18. Předchozí imunodeficience v anamnéze.
19. Historie alogenní transplantace orgánů.
20. Hypersenzitivita na durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze.
21. Předchozí klinická diagnóza aktivní tuberkulózy v anamnéze.
22. Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie.
23. Známá historie pozitivního testování na HIV
24. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test protilátek anti-HCV pozitivní) S výjimkou vyřešené infekce HBV (jak dokazuje detekovatelná povrchová protilátka HBV, detekovatelné jádro HBV protilátka, nedetekovatelná HBV DNA a nedetekovatelný povrchový antigen HBV) nebo chronická infekce HBV (jak dokazuje detekovatelný povrchový antigen HBV nebo HBV DNA). Subjekty s chronickou infekcí HBV musí mít HBV DNA < 100 IU/ml a musí být na antivirové léčbě.
25. Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před studijní léčbou.
26. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
27. Současné známky významného gastrointestinálního krvácení nebo (hrozící) obstrukce.
28. Souběžná účast v jiné klinické studii.
29. Těhotné kojící subjekty. Ženy ve fertilním věku musí mít těhotenský test do 7 dnů a negativní výsledek musí být zdokumentován před zahájením studijní léčby.
30. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast subjektu ve studii nebo hodnocení výsledků studie.