A Regorafenib Plus Avelumab I/II fázisú vizsgálata szilárd daganatokban (REGOMUNE)

Bevonási kritériumok:

1. Szövettan:

   • Dózisemelési rész: szövettanilag igazolt, nem MSI-H vagy hiányos MMR vastagbélrák, vagy GIST, vagy nyelőcső- vagy gyomorkarcinóma vagy hepatobiliáris rák,

   • II. fázisú vizsgálatok: szövettanilag igazolt

     • nem MSI-H vagy hiányos MMR vastagbélrák (A kohorsz),
     • vagy GIST (B kohorsz). Az INCa által javasolt diagnózis szerint a GIST-ben szenvedő betegeket központi felülvizsgálattal kell szövettanilag megerősíteni, kivéve, ha azt az RRePS Network már megerősítette.
     • vagy nyelőcső- vagy gyomorrák (C kohorsz),
     • vagy máj-eperák (D kohorsz),
     • vagy lágyszöveti szarkóma (STS) (E kohorsz). Az INCa által javasolt diagnózis szerint az STS-ben szenvedő betegek szövettanilag központi felülvizsgálattal kell, hogy igazolódjanak, kivéve, ha azt az RRePS Network már megerősítette.
     • vagy radiojód-refrakter differenciált pajzsmirigyrák [RR-DTC] (F kohorsz),
     • vagy 2. és 3. fokozatú neuroendokrin gastroenteropancreas tumorok
     • vagy nem-kissejtes tüdőrák (H kohorsz)
     • vagy Szilárd daganatok, beleértve a lágyszöveti szarkómát immunrendszeri aláírással (I. kohorsz), azaz harmadlagos limfoid struktúrák jelenléte a tumormintán, a központi áttekintés alapján.
2. Előrehaladott, nem reszekálható/áttétes betegség,
3. Azoknál a betegeknél, akiknél vagy nincs további megalapozott terápia, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel járna, VAGY (160 mg regorafenibbel kezelt betegeknél) a regorafenib monoterápia jóváhagyott vagy bevált terápiás lehetőség,
4. Életkor ≥ 18 év,
5. ECOG, teljesítmény állapot ≤ 1,
6. Mérhető betegség a RECIST szerint,
7. Várható élettartam > 3 hónap,
8. Az F és H kohorsz kivételével ≥ 1 korábbi szisztémás terápiasor(ok),

9. Megfelelő hematológiai, vese-, anyagcsere- és májfunkciók:

   1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (a betegek előzetesen kaphattak vörösvérsejt-transzfúziót, ha klinikailag indokolt); abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l és vérlemezkeszám ≥ 100 x 109/l, limfociták ≥ 1000/mm3.
   2. Alkáli foszfatáz (AP), alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (ASP) ≤ 2,5-szerese a normalitás felső határának (ULN) (≤ 5 extenzív csontrendszeri érintettség esetén kizárólag AP és ≤ 5 x ULN májmetasztázis esetén AST és ALT).
   3. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
   4. Albumin ≥ 25g/l.
   5. Számított kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 30 ml/perc (a Cockroft és Gault képlet szerint).
   6. Kreatin-foszfokináz (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
   7. INR < 1,5 x ULN
   8. aPTT ≤ 1,5 X ULN
   9. Lipáz ≤ 1,5 X ULN.
   10. Kohorszspecifikus kritériumok: A hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknek megfelelő hepatocelluláris funkcióval kell rendelkezniük, id est Child-Pugh A.
10. Nem volt korábban vagy egyidejűleg diagnosztizált vagy kezelt rosszindulatú betegség az elmúlt 2 évben, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot, bazális vagy laphámsejtes karcinómát, vagy in situ átmeneti hólyagsejtes karcinómát,
11. Legalább három héttel az utolsó kemoterápia, immunterápia vagy bármely más gyógyszeres kezelés és/vagy sugárterápia óta,
12. ≤ 1-es fokozatú felépülés bármely korábbi kezelésből származó nemkívánatos eseményből (AE), kivéve a bármilyen fokú alopeciát és a 2-es fokozatú nem fájdalmas perifériás neuropátiát (a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, verzió) szerint 5.0)),
13. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül,
14. A nőknek és a férfiaknak egyaránt meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés abbahagyását követő nyolc hétig. Az elfogadható fogamzásgátlási módszereket a protokoll 7.4.1 szakasza írja le,
15. Önkéntes aláírt és keltezett írásos, tájékozott hozzájárulások bármely konkrét vizsgálati eljárás előtt,
16. A francia törvényeknek megfelelő társadalombiztosítással rendelkező betegek.
17. Dokumentált betegség progressziója (a RECIST v1.1 szerint) a vizsgálatba való belépés előtt. Az E (STS) és I. kohorsz (Szilárd daganatok – TLS+) betegek esetében: ezt a progressziót központi áttekintéssel kell megerősíteni két CT vagy MRI vizsgálat alapján, amelyet legalább 6 hónappal a vizsgálatot megelőző 12 hónapban végeztek. befogadás. Az F kohorszba tartozó betegek (RR-DTC) esetében: ezt a progressziót központi áttekintéssel igazolják, két CT-vizsgálat vagy MRI-vizsgálat alapján, amelyeket kevesebb mint 12 hónappal a felvétel előtt végeztek.
18. A H kohorszba tartozó betegek esetében: nem laphám nem laphámsejtes tüdőrák szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa esetén. Röntgenfelvétel alapján dokumentálja a betegség progresszióját a lokálisan/regionálisan előrehaladott recidiváló, IIIb/IV. stádiumú vagy áttétes betegség legfeljebb 2 soros szisztémás kezelés alatt vagy után. A kezelések két komponensét ugyanabban a vonalban vagy külön terápiaként kell megkapni: maximum 1 sor platinatartalmú kemoterápiás sémát és legfeljebb 1 sor PD(L)1 mAb-t tartalmazó kezelési rendet. Nincsenek EGFR, ALK, ROS1 pozitív tumormutációk. Az ismert BRAF-molekuláris elváltozásokkal rendelkező alanyoknál a betegség előrehaladottnak kellett lennie, miután megkapták a molekuláris elváltozáshoz helyileg elérhető SoC-kezelést.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi Avelumab- vagy Regorafenib-kezelés,
2. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (beleértve az ipilimumabot ill. bármely más antitest vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg), kivéve a H kohorsz
3. Progresszív vagy tünetekkel járó vagy újonnan diagnosztizált központi idegrendszeri (CNS) vagy leptomeningeális áttétek bizonyítéka,
4. Fogamzóképes korú férfiak vagy nők, akik nem alkalmaznak a korábban leírt hatékony fogamzásgátlási módszert;
5. orvosi vagy terápiás beavatkozást magában foglaló vizsgálatban való részvétel az elmúlt 30 napban,
6. Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba,
7. a beteg, aki nem tudja követni és betartani a vizsgálati eljárásokat földrajzi, családi, szociális vagy pszichológiai okok miatt,
8. ismert túlérzékenység bármely érintett vizsgálati gyógyszerrel vagy annak összetételének összetevőivel szemben,

9. Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor:

   1. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő alanyok jogosultak
   2. A kortikoszteroidokkal történő hormonpótlásra szoruló alanyok jogosultak arra, hogy a szteroidokat csak hormonpótlás céljára és napi 10 mg vagy 10 mg egyenértékű prednizon dózisban alkalmazzák.
   3. Elfogadható a szteroidok olyan úton történő beadása, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális, intraokuláris vagy inhalációs).
10. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül,
11. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis (beleértve a tüdőgyulladást is), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, tüdőgyulladás szerveződése, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi CT-vizsgálat során, vagy intersticiális tüdőbetegség a felvételkor folyamatos jelekkel és tünetekkel. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett,
12. Ismert hepatitis B vagy hepatitis C, aktív és/vagy vírusellenes terápiával kezelték
13. Ismert a humán immunhiány vírus (HIV) (HIV1/2 antitestek) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS),
14. A pontszerű vizelet nem mutathat 1+ vagy több fehérjét a vizeletben, különben a betegnek ismételt vizeletvizsgálatra lesz szüksége,
15. súlyos sebészeti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 28 napon belül,
16. nem gyógyuló seb, nem gyógyuló fekély vagy ortopédiai kezelést igénylő nem gyógyuló csonttörés,
17. Olyan betegek, akiknek bizonyítéka vagy a kórtörténetében szerepel bármilyen vérzéses diatézis, függetlenül a súlyosságtól,
18. a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 4 héten belül ≥ CTCAE 3. fokozatú vérzéses vagy vérzéses esemény,
19. Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, mint például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül (kivéve a megfelelően kezelt katéterrel összefüggő vénás trombózist, amely több mint egy hónappal a vizsgálat előtt jelentkezik gyógyszeres vizsgálat kezdete),
20. Folyamatos fertőzés > 2. fokozat az NCI CTCAE v5.0 szerint,
21. Nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm vagy diasztolés nyomás > 90 Hgmm) az optimális orvosi kezelés ellenére,
22. Pangásos szívelégtelenség ≥ New York Heart Association (NHYA) 2. osztály,
23. Instabil angina (nyugalmi anginás tünetek), újonnan fellépő angina (az elmúlt 3 hónapban kezdődött),
24. Szívinfarktus kevesebb mint 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt,
25. ellenőrizetlen szívritmuszavarok,
26. Terhes vagy szoptató betegek,
27. szabadságától megfosztott vagy törvényes gondnokság alá helyezett egyének,
28. Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt,
29. Ismert alkohol- vagy kábítószer-visszaélés,
30. Az Avelumab első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálat ideje alatt a vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák beadását,
31. Bármilyen olyan betegségben szenvedő betegek, akik csökkentik a tabletta lenyelésének és visszatartásának képességét,
32. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve az immun vastagbélgyulladást, gyulladásos bélbetegséget, immun pneumonitist, tüdőfibrózist vagy pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tennék a beteget a vizsgálatba,
33. orális antikoaguláns kezelésben részesülő beteg,
34. Gyanított vagy ismert intraabdominális fisztula.
35. H kohorsz esetében: több mint 2 korábbi terápiában részesült NSCLC miatt, beleértve a BRAF molekuláris elváltozásban szenvedő alanyokat és az ismert EGFR/ALK/ROS1 molekuláris eltérésekkel rendelkező alanyokat, kizárva