Uno studio di fase I/II su Regorafenib più Avelumab nei tumori solidi (REGOMUNE)

Criterio di inclusione :

1. Istologia:

   • Parte di escalation della dose: carcinoma del colon-retto non MSI-H o MMR carente, o GIST, o carcinoma esofageo o gastrico o tumori epatobiliari confermati istologicamente,

   • Prove di fase II: istologicamente confermate

     • carcinoma del colon-retto non MSI-H o MMR carente (coorte A),
     • o GIST (coorte B). Come diagnosi raccomandata dall'INCa, i pazienti con GIST devono avere la conferma istologica della revisione centrale, a meno che non sia già stata confermata dalla Rete RRePS
     • o carcinoma esofageo o gastrico (coorte C),
     • o tumori epatobiliari (coorte D),
     • o sarcoma dei tessuti molli (STS) (coorte E). Come diagnosi raccomandata dall'INCa, i pazienti con STS devono avere la conferma istologica della revisione centrale, a meno che non sia già stata confermata dalla Rete RRePS
     • o carcinoma tiroideo differenziato refrattario al radioiodio [RR-DTC] (coorte F),
     • o tumori gastroenteropancreatici neuroendocrini di grado 2 e 3
     • o carcinoma polmonare non a piccole cellule (coorte H)
     • o Tumori solidi compreso il sarcoma dei tessuti molli con firma immunitaria (coorte I), ovvero presenza di strutture linfoidi terziarie sul campione tumorale come determinato dalla revisione centrale.
2. Malattia avanzata non resecabile/metastatica,
3. Pazienti per i quali non esiste un'ulteriore terapia stabilita che sia nota per fornire benefici clinici, OPPURE (per i pazienti da trattare con 160 mg di regorafenib) la monoterapia con regorafenib è un'opzione terapeutica approvata o consolidata,
4. Età ≥ 18 anni,
5. ECOG, Performance status ≤ 1,
6. Malattia misurabile secondo RECIST,
7. Aspettativa di vita > 3 mesi,
8. Fatta eccezione per le coorti F e H, ≥ 1 riga/e precedenti di terapia sistemica,

9. Adeguate funzioni ematologiche, renali, metaboliche ed epatiche:

   1. Emoglobina ≥ 9 g/dl (i pazienti possono aver ricevuto una precedente trasfusione di globuli rossi [RBC], se clinicamente indicato); conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l, linfociti ≥ 1000/mm3.
   2. Fosfatasi alcalina (AP), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (ASP) ≤ 2,5 x limite superiore di normalità (ULN) (≤ 5 in caso di coinvolgimento scheletrico esteso esclusivamente per AP e ≤ 5 x ULN in caso di metastasi epatiche per AST e ALT).
   3. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN.
   4. Albumina ≥ 25 g/l.
   5. Clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 30 ml/min (secondo la formula di Cockroft e Gault).
   6. Creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
   7. INR < 1,5 x ULN
   8. aPTT ≤ 1,5 X ULN
   9. Lipasi ≤ 1,5 X ULN.
   10. Criteri specifici di coorte: i pazienti con carcinoma epatocellulare devono avere una funzione epatocellulare corretta, id est Child-Pugh A.
10. Nessuna malattia maligna precedente o concomitante diagnosticata o trattata negli ultimi 2 anni ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma a cellule della pelle basale o squamoso adeguatamente trattato o del carcinoma a cellule della vescica transizionale in situ,
11. Almeno tre settimane dall'ultima chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi altro trattamento farmacologico e/o radioterapia,
12. Recupero al grado ≤ 1 da qualsiasi evento avverso (AE) derivato da un trattamento precedente, esclusa l'alopecia di qualsiasi grado e la neuropatia periferica non dolorosa di grado ≤ 2 (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event del National Cancer Institute (NCI-CTCAE, versione 5.0)),
13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio,
14. Sia le donne che gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutto il periodo di trattamento e per otto settimane dopo l'interruzione del trattamento. I metodi contraccettivi accettabili sono descritti nella sezione 7.4.1 del protocollo,
15. Consensi informati scritti volontari firmati e datati prima di qualsiasi specifica procedura di studio,
16. Pazienti con una previdenza sociale conforme alla legge francese.
17. Progressione della malattia documentata (secondo RECIST v1.1) prima dell'ingresso nello studio. Per i pazienti della coorte E (STS) e della coorte I (tumori-solidi - TLS+): questa progressione sarà confermata dalla revisione centrale sulla base di due TAC o RM ottenute non meno di 6 mesi nel periodo di 12 mesi prima della inclusione. Per i pazienti della coorte F (RR-DTC): questa progressione sarà confermata dalla revisione centrale sulla base di due scansioni TC o MRI ottenute a meno di 12 mesi prima dell'inclusione.
18. Per i pazienti nella coorte H: soggetti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC non squamoso. Documenta la progressione della malattia sulla base dell'imaging radiografico, durante o dopo un massimo di 2 linee di trattamento sistemico per recidiva localmente/regionale avanzata, stadio IIIb/IV o malattia metastatica. Due componenti dei trattamenti devono essere stati ricevuti nella stessa linea o come linee terapeutiche separate: un massimo di 1 linea di regime chemioterapico contenente platino e un massimo di 1 linea di regime contenente PD(L)1 mAb. Nessuna mutazione tumorale positiva per EGFR, ALK, ROS1. I soggetti con alterazioni molecolari BRAF note devono aver avuto una progressione della malattia dopo aver ricevuto il trattamento SoC disponibile localmente per l'alterazione molecolare

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con Avelumab o Regorafenib,
2. Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint), ad eccezione della coorte H
3. Evidenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee progressive o sintomatiche o di nuova diagnosi,
4. Uomini o donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace come descritto in precedenza;
5. Partecipazione a uno studio che prevede un intervento medico o terapeutico negli ultimi 30 giorni,
6. Precedente iscrizione al presente studio,
7. Paziente impossibilitato a seguire e rispettare le procedure dello studio a causa di motivi geografici, familiari, sociali o psicologici,
8. Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco coinvolto nello studio o ai suoi componenti della formulazione,

9. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante:

   1. Sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo
   2. I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi vengono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤ 10 mg o 10 mg di prednisone equivalente al giorno
   3. La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile
10. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova,
11. Storia di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace o malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in atto all'inclusione. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi),
12. Ha conosciuto l'epatite B o l'epatite C, attiva e/o trattata con terapia antivirale
13. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV1/2) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS),
14. L'urina spot non deve mostrare 1+ o più proteine ​​nelle urine o il paziente richiederà un'analisi delle urine ripetuta,
15. Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio,
16. Ferita che non guarisce, ulcera che non guarisce o frattura ossea che non guarisce che richiede un trattamento ortopedico,
17. Pazienti con evidenza o anamnesi di qualsiasi diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità,
18. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio,
19. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio (ad eccezione della trombosi venosa correlata al catetere adeguatamente trattata che si verifica più di un mese prima della inizio del farmaco in studio),
20. Infezione in corso > Grado 2 secondo NCI CTCAE v5.0,
21. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg) nonostante una gestione medica ottimale,
22. Insufficienza cardiaca congestizia ≥ New York Heart Association (NHYA) classe 2,
23. Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi),
24. Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio,
25. Aritmie cardiache non controllate,
26. Pazienti in gravidanza o allattamento,
27. Le persone private della libertà o poste sotto tutela legale,
28. Pregresso trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali,
29. Abuso noto di alcol o droghe,
30. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di Avelumab e durante il periodo di prova è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati,
31. Pazienti con qualsiasi condizione che comprometta la loro capacità di deglutire e trattenere le compresse,
32. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio,
33. Paziente in terapia anticoagulante orale,
34. Fistola intraaddominale sospetta o accertata.
35. Per la coorte H: sono stati esclusi più di 2 precedenti linee di terapia per NSCLC, compresi i soggetti con alterazione molecolare di BRAF e i soggetti con alterazioni molecolari note di EGFR/ALK/ROS1