Et fase I/II-studie af Regorafenib Plus Avelumab i solide tumorer (REGOMUNE)

Inklusionskriterier:

1. Histologi:

   • Dosiseskaleringsdel: histologisk bekræftet ikke-MSI-H eller deficient-MMR kolorektal cancer, eller GIST, eller esophageal eller gastrisk carcinom eller hepatobiliær cancer,

   • Fase II forsøg: histologisk bekræftet

     • ikke MSI-H eller mangelfuld MMR kolorektal cancer (kohorte A),
     • eller GIST (kohorte B). Som anbefalet diagnose af INCa skal patienter med GIST have histologisk bekræftet ved central gennemgang, undtagen hvis det allerede er bekræftet af RRePS Network
     • eller esophageal eller gastrisk carcinom (kohorte C),
     • eller lever- og galdekræft (kohorte D),
     • eller bløddelssarkom (STS) (kohorte E). Som anbefalet diagnose af INCa skal patienter med STS være histologisk bekræftet ved central gennemgang, undtagen hvis det allerede er bekræftet af RRePS Network
     • eller radioiod-refraktær differentieret skjoldbruskkirtelkræft [RR-DTC] (kohorte F),
     • eller neuroendokrine gastroenteropancreatiske tumorer grad 2 og 3
     • eller ikke-småcellet lungekræft (kohorte H)
     • eller faste tumorer inklusive bløddelssarkom med immunsignatur (kohorte I), dvs. tilstedeværelsen af ​​tertiære lymfoide strukturer på tumorprøven som bestemt ved central gennemgang.
2. Avanceret ikke-operabel/metastatisk sygdom,
3. Patienter, for hvilke der enten ikke er nogen yderligere etableret behandling, der vides at give klinisk fordel, ELLER (for patienter, der skal behandles med 160 mg regorafenib) regorafenib monoterapi er en godkendt eller etableret terapeutisk mulighed,
4. Alder ≥ 18 år,
5. ECOG, ydeevnestatus ≤ 1,
6. Målbar sygdom ifølge RECIST,
7. Forventet levetid > 3 måneder,
8. Bortset fra kohorter F og H, ≥ 1 tidligere linje(r) af systemisk terapi,

9. Tilstrækkelige hæmatologiske, renale, metaboliske og hepatiske funktioner:

   1. Hæmoglobin ≥ 9 g/dl (patienter kan have modtaget tidligere røde blodlegemer [RBC] transfusion, hvis det er klinisk indiceret); absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/l og blodpladetal ≥ 100 x 109/l, lymfocytter ≥ 1000/mm3.
   2. Alkalisk fosfatase (AP), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (ASP) ≤ 2,5 x øvre normalitetsgrænse (ULN) (≤ 5 ved omfattende skeletpåvirkning udelukkende for AP og ≤ 5 x ULN i tilfælde af levermetastaser vedr. AST og ALT).
   3. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
   4. Albumin ≥ 25g/l.
   5. Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (ifølge Cockroft og Gaults formel).
   6. Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
   7. INR < 1,5 x ULN
   8. aPTT ≤ 1,5 X ULN
   9. Lipase ≤ 1,5 X ULN.
   10. Kohortespecifikke kriterier: Patienter med hepatocellulært karcinom skal have en korrekt hepatocellulær funktion, id est Child-Pugh A.
10. Ingen tidligere eller sideløbende malign sygdom diagnosticeret eller behandlet inden for de sidste 2 år bortset fra tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen, basal- eller pladecellecarcinom eller in situ overgangsblærecellecarcinom,
11. Mindst tre uger siden sidste kemoterapi, immunterapi eller anden farmakologisk behandling og/eller strålebehandling,
12. Restitution til grad ≤ 1 fra enhver bivirkning (AE) afledt af tidligere behandling, ekskl. alopeci af enhver grad og ikke-smertefuld perifer neuropati grad ≤ 2 (i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, version) 5.0)),
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin,
14. Både kvinder og mænd skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele behandlingsperioden og i otte uger efter behandlingens ophør. Acceptable metoder til prævention er beskrevet i protokol afsnit 7.4.1,
15. Frivillige underskrevne og daterede skriftlige informerede samtykker forud for en specifik undersøgelsesprocedure,
16. Patienter med en social sikring i overensstemmelse med den franske lov.
17. Dokumenteret sygdomsprogression (i henhold til RECIST v1.1) før studiestart. For patienter i kohorte E (STS) og kohorte I (Solid-tumorer - TLS+): denne progression vil blive bekræftet ved central gennemgang på basis af to CT-scanninger eller MR opnået ikke mindre end 6 måneder i perioden på 12 måneder før inklusion. For patienter i kohorte F (RR-DTC): denne progression vil blive bekræftet ved central gennemgang på basis af to CT-scanninger eller MRI opnået mindre end 12 måneder før inklusion.
18. For patienter i kohorte H: forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af ikke-pladeeplade NSCLC. Dokumenterer sygdomsprogression baseret på røntgenbillede, under eller efter maksimalt 2 linjers systemisk behandling for lokalt/regionalt fremskreden recidiverende, Stadie IIIb/IV eller metastatisk sygdom. To komponenter af behandlinger skal være modtaget i samme linje eller som separate behandlingslinjer: maksimalt 1 linje med platinholdig kemoterapi og maksimalt 1 linje PD(L)1 mAb-holdig kur. Ingen EGFR, ALK, ROS1 positive tumormutationer. Forsøgspersoner med kendte BRAF molekylære ændringer skal have haft sygdomsprogression efter at have modtaget den lokalt tilgængelige SoC-behandling for den molekylære ændring

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med Avelumab eller Regorafenib,
2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle-costimulering eller checkpoint-veje), undtagen kohorte H
3. Tegn på progressive eller symptomatiske eller nyligt diagnosticerede centralnervesystem (CNS) eller leptomeningeale metastaser,
4. Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode som tidligere beskrevet;
5. Deltagelse i en undersøgelse, der involverer en medicinsk eller terapeutisk intervention inden for de sidste 30 dage,
6. Tidligere tilmelding til denne undersøgelse,
7. Patienten er ude af stand til at følge og overholde undersøgelsesprocedurerne på grund af geografiske, familiære, sociale eller psykologiske årsager,
8. Kendt overfølsomhed over for ethvert involveret undersøgelseslægemiddel eller dets formuleringskomponenter,

9. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når du får et immunstimulerende middel:

   1. Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
   2. Personer, der har behov for hormonerstatning med kortikosteroider, er kvalificerede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ækvivalente prednison pr. dag
   3. Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel
10. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling,
11. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet eller interstitiel lungesygdom med vedvarende tegn og symptomer ved inklusion. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt,
12. Har kendt hepatitis B eller hepatitis C, aktiv og/eller behandlet med antiviral terapi
13. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV1/2-antistoffer) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS),
14. Pleturin må ikke vise 1+ eller mere protein i urinen, ellers vil patienten kræve en gentagen urinanalyse,
15. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af studiemedicin,
16. Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende knoglebrud, der kræver ortopædisk behandling,
17. Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese, uanset sværhedsgrad,
18. Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ CTCAE Grade 3 inden for 4 uger før starten af ​​studiemedicin,
19. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før starten af ​​studiemedicin (bortset fra tilstrækkeligt behandlet kateterrelateret venøs trombose, der forekommer mere end en måned før studiestart medicin),
20. Igangværende infektion > Grad 2 i henhold til NCI CTCAE v5.0,
21. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 140 mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg) på trods af optimal medicinsk behandling,
22. Kongestiv hjertesvigt ≥ New York Heart Association (NHYA) klasse 2,
23. Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder),
24. Myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før start af studielægemidlet,
25. Ukontrollerede hjertearytmier,
26. Gravide eller ammende patienter,
27. Personer, der er frihedsberøvet eller sat under værgemål,
28. Tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation,
29. Kendt alkohol- eller stofmisbrug,
30. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis af Avelumab og under forsøg er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner,
31. Patienter med enhver tilstand, der svækker deres evne til at sluge og tilbageholde tabletter,
32. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormaliteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigatorens vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse,
33. Patient med oral antikoagulationsbehandling,
34. Mistænkt eller kendt intraabdominal fistel.
35. For kohorte H: modtaget mere end 2 tidligere behandlingslinjer for NSCLC, inklusive forsøgspersoner med BRAF molekylær ændring og forsøgspersoner med kendte EGFR/ALK/ROS1 molekylære ændringer er udelukket