En fase I/II-studie av regorafenib pluss avelumab i solide svulster (REGOMUNE)

Inklusjonskriterier :

1. Histologi:

   • Doseeskaleringsdel: histologisk bekreftet ikke-MSI-H eller mangelfull-MMR kolorektal kreft, eller GIST, eller spiserørs- eller magekarsinom eller hepatobiliær kreft,

   • Fase II-studier: histologisk bekreftet

     • ikke MSI-H eller mangelfull MMR kolorektal kreft (kohort A),
     • eller GIST (kohort B). Som anbefalt diagnose av INCa, må pasienter med GIST ha histologisk bekreftet ved sentral gjennomgang, bortsett fra hvis det allerede er bekreftet av RRePS Network
     • eller esophageal eller gastrisk karsinom (kohort C),
     • eller lever- og gallekreft (kohort D),
     • eller bløtdelssarkom (STS) (kohort E). Som anbefalt diagnose av INCa, må pasienter med STS ha histologisk bekreftet ved sentral gjennomgang, bortsett fra hvis det allerede er bekreftet av RRePS Network
     • eller radiojod-refraktær differensiert skjoldbruskkjertelkreft [RR-DTC] (kohort F),
     • eller nevroendokrine gastroenteropankreatiske svulster grad 2 og 3
     • eller ikke-småcellet lungekreft (kohort H)
     • eller Solide svulster inkludert bløtvevssarkom med immunsignatur (kohort I), dvs. tilstedeværelse av tertiære lymfoide strukturer på tumorprøve som bestemt ved sentral gjennomgang.
2. Avansert ikke-resektabel/metastatisk sykdom,
3. Pasienter hvor det enten ikke er noen etablert terapi som er kjent for å gi klinisk fordel, ELLER (for pasienter som skal behandles med 160 mg regorafenib) regorafenib monoterapi er et godkjent eller etablert terapeutisk alternativ,
4. Alder ≥ 18 år,
5. ECOG, ytelsesstatus ≤ 1,
6. Målbar sykdom i henhold til RECIST,
7. Forventet levealder > 3 måneder,
8. Bortsett fra kohorter F og H, ≥ 1 tidligere linje(r) av systemisk terapi,

9. Tilstrekkelige hematologiske, nyre-, metabolske og leverfunksjoner:

   1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (pasienter kan ha mottatt tidligere transfusjon av røde blodlegemer [RBC] hvis det er klinisk indisert); absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/l og antall blodplater ≥ 100 x 109/l, lymfocytter ≥ 1000/mm3.
   2. Alkalisk fosfatase (AP), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (ASP) ≤ 2,5 x øvre normalitetsgrense (ULN) (≤ 5 ved omfattende skjelettpåvirkning utelukkende for AP og ≤ 5 x ULN ved levermetastaser for AST og ALT).
   3. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
   4. Albumin ≥ 25g/l.
   5. Beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (i henhold til Cockroft og Gault-formelen).
   6. Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
   7. INR < 1,5 x ULN
   8. aPTT ≤ 1,5 X ULN
   9. Lipase ≤ 1,5 X ULN.
   10. Kohortspesifikke kriterier: Pasienter med hepatocellulært karsinom må ha en korrekt hepatocellulær funksjon, id est Child-Pugh A.
10. Ingen tidligere eller samtidig malign sykdom diagnostisert eller behandlet i løpet av de siste 2 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen, basal eller plateepitel hudcellekarsinom eller in situ overgangsblærecellekarsinom,
11. Minst tre uker siden siste kjemoterapi, immunterapi eller annen farmakologisk behandling og/eller strålebehandling,
12. Gjenoppretting til grad ≤ 1 fra enhver uønsket hendelse (AE) avledet fra tidligere behandling, unntatt alopecia av enhver grad og ikke-smertefull perifer nevropati grad ≤ 2 (i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, versjon) 5.0)),
13. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin,
14. Både kvinner og menn må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele behandlingsperioden og i åtte uker etter avsluttet behandling. Akseptable metoder for prevensjon er beskrevet i protokoll avsnitt 7.4.1,
15. Frivillige signerte og daterte skriftlige informerte samtykker før en spesifikk studieprosedyre,
16. Pasienter med trygd i samsvar med fransk lov.
17. Dokumentert sykdomsprogresjon (i henhold til RECIST v1.1) før studiestart. For pasienter i kohort E (STS) og kohort I (Solid-tumorer - TLS+): denne progresjonen vil bli bekreftet ved sentral gjennomgang på grunnlag av to CT-skanninger eller MR oppnådd ikke mindre enn 6 måneder i perioden på 12 måneder før inkludering. For pasienter i kohort F (RR-DTC): denne progresjonen vil bli bekreftet ved sentral gjennomgang på grunnlag av to CT-skanninger eller MR oppnådd mindre enn 12 måneder før inkludering.
18. For pasienter i kohort H: personer med histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av ikke-plateepitel NSCLC. Dokumenterer sykdomsprogresjon basert på radiografisk avbildning, under eller etter maksimalt 2 linjer med systemisk behandling for lokalt/regionalt avansert residiverende, stadium IIIb/IV eller metastatisk sykdom. To komponenter av behandlinger må ha blitt mottatt i samme linje eller som separate behandlingslinjer: maksimalt 1 linje med platinaholdig kjemoterapiregime, og maksimalt 1 linje med PD(L)1 mAb-holdig kur. Ingen EGFR, ALK, ROS1 positive tumormutasjoner. Personer med kjente BRAF molekylære endringer må ha hatt sykdomsprogresjon etter å ha mottatt den lokalt tilgjengelige SoC-behandlingen for den molekylære endringen

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med Avelumab eller Regorafenib,
2. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-cellekostimulering eller sjekkpunktveier), bortsett fra kohort H
3. Bevis på progressive eller symptomatiske eller nylig diagnostiserte sentralnervesystem (CNS) eller leptomeningeale metastaser,
4. Menn eller kvinner i fertil alder som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode som tidligere beskrevet;
5. Deltakelse i en studie som involverer en medisinsk eller terapeutisk intervensjon i løpet av de siste 30 dagene,
6. Tidligere påmelding til denne studien,
7. Pasienten kan ikke følge og overholde studieprosedyrene på grunn av geografiske, familiære, sosiale eller psykologiske årsaker,
8. Kjent overfølsomhet overfor alle involverte studiemedikamenter eller dets formuleringskomponenter,

9. Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel:

   1. Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke trenger immunsuppressiv behandling er kvalifisert
   2. Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert hvis steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser ≤ 10 mg eller 10 mg ekvivalent prednison per dag
   3. Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalering) er akseptabelt
10. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen,
11. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert pneumonitt), medikamentindusert pneumonitt, organiserende lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet eller interstitiell lungesykdom med pågående tegn og symptomer ved inkludering. Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt,
12. Har kjent hepatitt B eller hepatitt C, aktiv og/eller behandlet med antiviral terapi
13. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV1/2-antistoffer) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS),
14. Punkturin må ikke vise 1+ eller mer protein i urinen, ellers vil pasienten trenge en gjentatt urinanalyse,
15. Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studiestart, medisinering,
16. Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende benbrudd som krever ortopedisk behandling,
17. Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese, uavhengig av alvorlighetsgrad,
18. Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering,
19. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før start av studiemedisinering (bortsett fra tilstrekkelig behandlet kateterrelatert venetrombose som oppstår mer enn én måned før studiestart medisinering),
20. Pågående infeksjon > Grad 2 i henhold til NCI CTCAE v5.0,
21. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 140 mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg) til tross for optimal medisinsk behandling,
22. Kongestiv hjertesvikt ≥ New York Heart Association (NHYA) klasse 2,
23. Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene),
24. Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før start av studiemedisin,
25. Ukontrollerte hjertearytmier,
26. Gravide eller ammende pasienter,
27. Individer som er frihetsberøvet eller satt under vergemål,
28. Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon,
29. Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk,
30. Vaksinasjon innen 4 uker etter den første dosen av Avelumab og under utprøving er forbudt, bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner,
31. Pasienter med enhver tilstand som svekker deres evne til å svelge og beholde tabletter,
32. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert immunkolitt, inflammatorisk tarmsykdom, immunpneumonitt, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien,
33. Pasient med oral antikoagulasjonsbehandling,
34. Mistenkt eller kjent intraabdominal fistel.
35. For kohort H: mottatt mer enn 2 tidligere behandlingslinjer for NSCLC, inkludert forsøkspersoner med BRAF molekylær endring og forsøkspersoner med kjente EGFR/ALK/ROS1 molekylære endringer er ekskludert