Een fase I/II-studie van regorafenib plus avelumab bij solide tumoren (REGOMUNE)

Inclusiecriteria:

1. Histologie:

   • Deel dosisescalatie: histologisch bevestigde niet-MSI-H of deficiënte MMR colorectale kanker, of GIST, of slokdarm- of maagcarcinoom of hepatobiliaire kankers,

   • Fase II-onderzoeken: histologisch bevestigd

     • niet-MSI-H of deficiënte MMR colorectale kanker (cohort A),
     • of GIST (cohort B). Als aanbevolen diagnose door INCa, moeten patiënten met GIST histologisch worden bevestigd door een centrale beoordeling, behalve als dit al is bevestigd door het RRePS-netwerk
     • of slokdarm- of maagcarcinoom (cohort C),
     • of lever- en galkanker (cohort D),
     • of wekedelensarcoom (STS) (cohort E). Als aanbevolen diagnose door INCa, moeten patiënten met STS histologisch worden bevestigd door een centrale beoordeling, behalve als dit al is bevestigd door het RRePS-netwerk
     • of radioactief jodium-refractaire gedifferentieerde schildklierkanker [RR-DTC] (cohort F),
     • of neuro-endocriene gastro-enteropancreatische tumoren graad 2 en 3
     • of Niet-kleincellige longkanker (cohort H)
     • of Solide tumoren inclusief wekedelensarcoom met immuunsignatuur (cohort I), d.w.z. aanwezigheid van tertiaire lymfoïde structuren op tumormonster zoals bepaald door centrale beoordeling.
2. Gevorderde niet-reseceerbare / gemetastaseerde ziekte,
3. Patiënten voor wie er ofwel geen verdere gevestigde therapie is waarvan bekend is dat deze klinisch voordeel biedt, OF (voor patiënten die behandeld moeten worden met 160 mg regorafenib) regorafenib monotherapie een goedgekeurde of gevestigde therapeutische optie is,
4. Leeftijd ≥ 18 jaar,
5. ECOG, prestatiestatus ≤ 1,
6. Meetbare ziekte volgens RECIST,
7. Levensverwachting > 3 maanden,
8. Behalve voor cohorten F en H, ≥ 1 vorige regel(s) van systemische therapie,

9. Adequate hematologische, nier-, metabolische en leverfuncties:

   1. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (patiënten kunnen eerder een transfusie met rode bloedcellen [RBC] hebben gekregen, indien klinisch geïndiceerd); absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l en aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, lymfocyten ≥ 1000/mm3.
   2. Alkalische fosfatase (AP), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (ASP) ≤ 2,5 x bovengrens van normaliteit (ULN) (≤ 5 in geval van uitgebreide skeletaantasting uitsluitend voor AP en ≤ 5 x ULN in geval van levermetastase voor AST en ALT).
   3. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN.
   4. Albumine ≥ 25g/l.
   5. Berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min (volgens formule van Cockroft en Gault).
   6. Creatinefosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
   7. INR < 1,5 x ULN
   8. aPTT ≤ 1,5 x ULN
   9. Lipase ≤ 1,5 X ULN.
   10. Cohortspecifieke criteria: Patiënten met hepatocellulair carcinoom moeten een correcte hepatocellulaire functie hebben, i.e. Child-Pugh A.
10. Geen eerdere of gelijktijdige kwaadaardige ziekte gediagnosticeerd of behandeld in de afgelopen 2 jaar, behalve adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix, basaal of plaveiselcelcarcinoom of in situ transitioneel blaascelcarcinoom,
11. Ten minste drie weken sinds de laatste chemotherapie, immunotherapie of enige andere farmacologische behandeling en/of radiotherapie,
12. Herstel tot graad ≤ 1 van een bijwerking afgeleid van eerdere behandeling, met uitzondering van alopecia van elke graad en niet-pijnlijke perifere neuropathie graad ≤ 2 (volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, versie 5.0)),
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie,
14. Zowel vrouwen als mannen moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende acht weken na stopzetting van de behandeling. Aanvaardbare methoden voor anticonceptie worden beschreven in protocolparagraaf 7.4.1,
15. Vrijwillige ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemmingen voorafgaand aan een specifieke studieprocedure,
16. Patiënten met een sociale zekerheid in overeenstemming met de Franse wet.
17. Gedocumenteerde ziekteprogressie (volgens RECIST v1.1) vóór aanvang van de studie. Voor patiënten van cohort E (STS) en cohort I (vaste tumoren - TLS+): deze progressie zal worden bevestigd door middel van een centrale beoordeling op basis van twee CT-scans of MRI-scans die niet minder dan 6 maanden zijn gemaakt in de periode van 12 maanden voorafgaand aan opname. Voor patiënten van cohort F (RR-DTC): deze progressie zal worden bevestigd door middel van een centrale beoordeling op basis van twee CT-scans of MRI-scans die minder dan 12 maanden vóór opname zijn gemaakt.
18. Voor patiënten in cohort H: proefpersonen met histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van niet-plaveiselcel NSCLC. Documenteert ziekteprogressie op basis van radiografische beeldvorming, tijdens of na maximaal 2 lijnen van systemische behandeling voor lokaal/regionaal gevorderde recidief, stadium IIIb/IV of gemetastaseerde ziekte. Twee componenten van behandelingen moeten in dezelfde lijn of als afzonderlijke therapielijnen zijn ontvangen: maximaal 1 lijn met een platinabevattend chemotherapieregime en maximaal 1 lijn met een PD(L)1 mAb-bevattend regime. Geen EGFR-, ALK-, ROS1-positieve tumormutaties. Proefpersonen met bekende moleculaire BRAF-veranderingen moeten ziekteprogressie hebben gehad na ontvangst van de lokaal beschikbare SoC-behandeling voor de moleculaire verandering

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met Avelumab of Regorafenib,
2. eerder is behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4)-antilichaam (waaronder ipilimumab of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes), behalve cohort H
3. Bewijs van progressieve of symptomatische of nieuw gediagnosticeerde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale,
4. Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken zoals eerder beschreven;
5. Deelname aan een studie met een medische of therapeutische ingreep in de laatste 30 dagen,
6. Eerdere inschrijving in de huidige studie,
7. Patiënt niet in staat om de onderzoeksprocedures te volgen en na te leven vanwege geografische, familiale, sociale of psychologische redenen,
8. Bekende overgevoeligheid voor een betrokken onderzoeksgeneesmiddel of voor de formuleringscomponenten,

9. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel:

   1. Personen met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking
   2. Personen die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het doel van hormonale vervanging en in doses ≤ 10 mg of 10 mg equivalent prednison per dag
   3. Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel
10. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling,
11. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose (waaronder pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thoraxscan of interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen en symptomen bij opname. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan,
12. Heeft bekende hepatitis B of hepatitis C, actief en/of behandeld met antivirale therapie
13. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv1/2-antilichamen) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids),
14. Spot-urine mag niet 1+ of meer eiwit in de urine vertonen, anders zal de patiënt een herhaalde urine-analyse nodig hebben,
15. Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie,
16. Niet-genezende wond, niet-genezende zweer of niet-genezende botbreuk die orthopedische behandeling vereist,
17. Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van een bloedingsdiathese, ongeacht de ernst,
18. Elke bloeding of bloeding ≥ CTCAE Graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie,
19. Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voor de start van de studiemedicatie (behalve adequaat behandelde kathetergerelateerde veneuze trombose die meer dan een maand voor de start studiemedicatie),
20. Lopende infectie > Graad 2 volgens NCI CTCAE v5.0,
21. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 140 mmHg of diastolische druk > 90 mmHg) ondanks optimale medische behandeling,
22. Congestief hartfalen ≥ New York Heart Association (NHYA) klasse 2,
23. Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden),
24. Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel,
25. Ongecontroleerde hartritmestoornissen,
26. Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven,
27. Personen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder wettelijke voogdij zijn geplaatst,
28. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie,
29. Bekend alcohol- of drugsmisbruik,
30. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis Avelumab en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins,
31. Patiënten met een aandoening die hun vermogen om tabletten door te slikken en vast te houden belemmert,
32. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder immuuncolitis, inflammatoire darmziekte, immuunpneumonitis, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie,
33. Patiënt met orale antistollingstherapie,
34. Vermoedelijke of bekende intra-abdominale fistel.
35. Voor cohort H: ontving meer dan 2 eerdere therapielijnen voor NSCLC, inclusief proefpersonen met BRAF moleculaire verandering en proefpersonen met bekende EGFR/ALK/ROS1 moleculaire veranderingen zijn uitgesloten