Badanie fazy I/II regorafenibu plus awelumabu w guzach litych (REGOMUNE)

Kryteria przyjęcia :

1. Histologia:

   • Część zwiększania dawki: potwierdzony histologicznie rak jelita grubego bez MSI-H lub z niedoborem MMR lub GIST, rak przełyku lub żołądka lub rak wątroby i dróg żółciowych,

   • Badania fazy II: potwierdzone histologicznie

     • rak jelita grubego bez MSI-H lub z niedoborem MMR (kohorta A),
     • lub GIST (kohorta B). Zgodnie z zaleceniami INCa, pacjenci z GIST muszą być potwierdzeni histologicznie w centralnej ocenie, chyba że zostało to już potwierdzone przez sieć RRePS
     • lub rak przełyku lub żołądka (kohorta C),
     • lub raka wątroby i dróg żółciowych (kohorta D),
     • lub mięsak tkanek miękkich (MTM) (kohorta E). Zgodnie z zaleceniami INCa diagnoza pacjentów z MTM musi być potwierdzona histologicznie przez centralną ocenę, chyba że została już potwierdzona przez sieć RRePS
     • lub zróżnicowany rak tarczycy oporny na działanie jodu promieniotwórczego [RR-DTC] (kohorta F),
     • lub guzy neuroendokrynne żołądka i jelit trzustki stopnia 2 i 3
     • lub Niedrobnokomórkowy rak płuca (kohorta H)
     • lub Guzy lite, w tym mięsaki tkanek miękkich z sygnaturą immunologiczną (kohorta I), tj. obecność trzeciorzędowych struktur limfoidalnych w próbce guza, jak określono w przeglądzie centralnym.
2. Zaawansowana choroba nieoperacyjna / przerzutowa,
3. Pacjenci, dla których albo nie ma innej ustalonej terapii, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne, LUB (dla pacjentów leczonych regorafenibem w dawce 160 mg) monoterapia regorafenibem jest zatwierdzoną lub ustaloną opcją terapeutyczną,
4. Wiek ≥ 18 lat,
5. ECOG, stan sprawności ≤ 1,
6. Mierzalna choroba według RECIST,
7. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące,
8. Z wyjątkiem kohort F i H, ≥ 1 poprzednia linia(e) terapii systemowej,

9. Odpowiednie funkcje hematologiczne, nerkowe, metaboliczne i wątrobowe:

   1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (pacjenci mogli otrzymać wcześniej transfuzję krwinek czerwonych [RBC], jeśli istnieją wskazania kliniczne); bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l i liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l, limfocyty ≥ 1000/mm3.
   2. Fosfataza alkaliczna (AP), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (ASP) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) (≤ 5 w przypadku rozległego zajęcia szkieletu wyłącznie w AP i ≤ 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby w AST i ALAT).
   3. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN.
   4. Albumina ≥ 25g/l.
   5. Obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockrofta i Gaulta).
   6. Fosfokinaza kreatynowa (CPK) ≤ 2,5 x GGN.
   7. INR < 1,5 x GGN
   8. aPTT ≤ 1,5 x GGN
   9. Lipaza ≤ 1,5 X GGN.
   10. Kryteria specyficzne dla kohorty: Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym muszą mieć prawidłową czynność komórek wątrobowych, tj. Child-Pugh A.
10. Brak wcześniejszej lub współistniejącej choroby nowotworowej zdiagnozowanej lub leczonej w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego in situ,
11. Co najmniej trzy tygodnie od ostatniej chemioterapii, immunoterapii lub innego leczenia farmakologicznego i/lub radioterapii,
12. Powrót do stopnia ≤ 1 po jakimkolwiek zdarzeniu niepożądanym (AE) wynikającym z wcześniejszego leczenia, z wyłączeniem łysienia dowolnego stopnia i niebolesnej neuropatii obwodowej stopnia ≤ 2 (zgodnie z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, wersja 5,0)),
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku,
14. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez osiem tygodni po zakończeniu leczenia. Dopuszczalne metody antykoncepcji opisano w punkcie 7.4.1 protokołu,
15. Dobrowolne, podpisane i opatrzone datą pisemne świadome zgody przed jakąkolwiek określoną procedurą badania,
16. Pacjenci z ubezpieczeniem społecznym zgodnie z prawem francuskim.
17. Udokumentowana progresja choroby (zgodnie z RECIST v1.1) przed włączeniem do badania. Dla pacjentów z kohorty E (MTM) i kohorty I (guzy lite – TLS+): progresja ta zostanie potwierdzona oceną centralną na podstawie dwóch tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego wykonanych nie wcześniej niż 6 miesięcy w okresie 12 miesięcy przed włączenie. Dla pacjentów z kohorty F (RR-DTC): ta progresja zostanie potwierdzona przez centralny przegląd na podstawie dwóch tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego wykonanych mniej niż 12 miesięcy przed włączeniem.
18. Dla pacjentów w kohorcie H: pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rozpoznaniem niepłaskonabłonkowego NSCLC. Dokumentuje postęp choroby na podstawie obrazowania radiologicznego, podczas lub po maksymalnie 2 liniach leczenia ogólnoustrojowego w przypadku miejscowo/regionalnie zaawansowanej choroby nawrotowej, stadium IIIb/IV lub choroby z przerzutami. Dwa składniki leczenia muszą być zastosowane w tej samej lub oddzielnych liniach leczenia: maksymalnie 1 linia schematu chemioterapii zawierającej platynę i maksymalnie 1 linia schematu zawierającego mAb PD(L)1. Brak mutacji nowotworowych EGFR, ALK, ROS1-dodatnich. Osoby ze znanymi zmianami molekularnymi BRAF musiały mieć progresję choroby po otrzymaniu lokalnie dostępnego leczenia SoC z powodu zmiany molekularnej

Kryteria wyłączenia:

1. wcześniejsze leczenie awelumabem lub regorafenibem,
2. był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antygenem 4 związanym z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych), z wyjątkiem kohorty H
3. Dowody na postępujące lub objawowe lub nowo zdiagnozowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub opon mózgowo-rdzeniowych,
4. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji opisanej powyżej;
5. Udział w badaniu obejmującym interwencję medyczną lub terapeutyczną w ciągu ostatnich 30 dni,
6. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu,
7. Pacjent niezdolny do przestrzegania procedur badania z przyczyn geograficznych, rodzinnych, społecznych lub psychologicznych,
8. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek badany lek lub na składniki jego preparatu,

9. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego:

   1. Kwalifikują się osoby z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy nie wymagające leczenia immunosupresyjnego
   2. Osoby wymagające hormonalnej terapii zastępczej za pomocą kortykosteroidów kwalifikują się, jeśli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej iw dawkach ≤ 10 mg lub równoważnej dawce 10 mg prednizonu na dobę
   3. Dopuszczalne jest podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe (miejscowe, donosowe, do oka lub wziewne)
10. ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego,
11. Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc lub dowodu aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej lub śródmiąższowej choroby płuc z utrzymującymi się przedmiotowymi i podmiotowymi objawami w chwili włączenia. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie),
12. Stwierdzono zapalenie wątroby typu B lub zapalenie wątroby typu C, czynne i/lub leczone terapią przeciwwirusową
13. ma historię znanego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV1/2) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS),
14. Mocz punktowy nie może wykazywać 1+ lub więcej białka w moczu lub pacjent będzie wymagał powtórnej analizy moczu,
15. Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku,
16. Niegojąca się rana, niegojące się owrzodzenie lub niegojące się złamanie kości wymagające leczenia ortopedycznego,
17. Pacjenci z dowodami lub historią jakiejkolwiek skazy krwotocznej, niezależnie od ciężkości,
18. jakikolwiek krwotok lub krwawienie stopnia ≥ CTCAE stopnia 3 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku,
19. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (z wyjątkiem odpowiednio leczonej zakrzepicy żylnej związanej z cewnikiem, która wystąpiła ponad miesiąc przed rozpoczęcie badania leku),
20. Trwająca infekcja > Stopień 2 według NCI CTCAE v5.0,
21. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg) pomimo optymalnego postępowania medycznego,
22. Zastoinowa niewydolność serca ≥ klasa 2 według New York Heart Association (NHYA),
23. niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej), dławica piersiowa o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy),
24. zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku,
25. niekontrolowane zaburzenia rytmu serca,
26. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią,
27. Osoby pozbawione wolności lub umieszczone pod opieką prawną,
28. Uprzedni przeszczep narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych,
29. Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków,
30. Zabronione jest szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu oraz w okresie próbnym, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych,
31. Pacjenci z jakąkolwiek chorobą, która upośledza ich zdolność do połykania i zatrzymywania tabletek,
32. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub zaburzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania,
33. Pacjent w trakcie doustnej terapii przeciwkrzepliwej,
34. Podejrzenie lub znana przetoka wewnątrzbrzuszna.
35. Dla kohorty H: otrzymali wcześniej więcej niż 2 linie leczenia NSCLC, w tym pacjentów ze zmianami molekularnymi BRAF i pacjentów ze znanymi zmianami molekularnymi EGFR/ALK/ROS1 są wykluczeni