Une étude de phase I/II du régorafenib plus avelumab dans les tumeurs solides (REGOMUNE)

Critère d'intégration :

1. Histologie:

   • Partie escalade de dose : cancer colorectal non MSI-H ou déficient-MMR confirmé histologiquement, ou GIST, ou carcinome oesophagien ou gastrique ou cancers hépatobiliaires,

   • Essais de phase II : confirmés histologiquement

     • cancer colorectal non MSI-H ou déficient MMR (cohorte A),
     • ou GIST (cohorte B). Comme diagnostic recommandé par l'INCa, les patients atteints de GIST doivent être confirmés histologiquement par une revue centrale, sauf s'ils ont déjà été confirmés par le Réseau RRePS
     • ou carcinome oesophagien ou gastrique (cohorte C),
     • ou cancers hépatobiliaires (cohorte D),
     • ou sarcome des tissus mous (STS) (cohorte E). Comme diagnostic recommandé par l'INCa, les patients atteints de STS doivent être confirmés histologiquement par une revue centrale, sauf s'ils ont déjà été confirmés par le Réseau RRePS
     • ou cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif [RR-DTC] (cohorte F),
     • ou tumeurs gastro-entéropancréatiques neuroendocrines de grade 2 et 3
     • ou Cancer du poumon non à petites cellules (cohorte H)
     • ou Tumeurs solides, y compris les sarcomes des tissus mous avec signature immunitaire (cohorte I), c'est-à-dire présence de structures lymphoïdes tertiaires sur l'échantillon de tumeur, tel que déterminé par l'examen central.
2. Maladie avancée non résécable / métastatique,
3. Patients pour lesquels soit il n'existe aucun autre traitement établi dont on sait qu'il apporte un bénéfice clinique, OU (pour les patients devant être traités avec 160 mg de régorafénib) la monothérapie par le régorafénib est une option thérapeutique approuvée ou établie,
4. Âge ≥ 18 ans,
5. ECOG, Etat des performances ≤ 1,
6. Maladie mesurable selon RECIST,
7. Espérance de vie > 3 mois,
8. Sauf pour les cohortes F et H, ≥ 1 ligne(s) précédente(s) de thérapie systémique,

9. Fonctions hématologiques, rénales, métaboliques et hépatiques adéquates :

   1. Hémoglobine ≥ 9 g/dl (les patients peuvent avoir reçu une transfusion de globules rouges [GR], si cela est cliniquement indiqué) ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/l et nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/l, lymphocytes ≥ 1000/mm3.
   2. Phosphatase alcaline (AP), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (ASP) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normalité (LSN) (≤ 5 en cas d'atteinte squelettique étendue pour la PA exclusivement et ≤ 5 x LSN en cas de métastase hépatique pour AST et ALT).
   3. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
   4. Albumine ≥ 25g/l.
   5. Clairance de la créatinine calculée (CrCl) ≥ 30 ml/min (selon la formule de Cockroft et Gault).
   6. Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
   7. INR < 1,5 x LSN
   8. aPTT ≤ 1,5 X LSN
   9. Lipase ≤ 1,5 X LSN.
   10. Critères spécifiques à la cohorte : Les patients atteints de carcinome hépatocellulaire doivent avoir une fonction hépatocellulaire correcte, id est Child-Pugh A.
10. Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome transitionnel in situ des cellules de la vessie,
11. Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie,
12. Récupération à un grade ≤ 1 de tout événement indésirable (EI) dérivé d'un traitement antérieur, à l'exclusion de l'alopécie de tout grade et de la neuropathie périphérique non douloureuse de grade ≤ 2 (selon les critères communs de terminologie du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE, version 5.0)),
13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude,
14. Les femmes et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée du traitement et pendant huit semaines après l'arrêt du traitement. Les méthodes de contraception acceptables sont décrites dans la section 7.4.1 du protocole,
15. Consentements éclairés écrits volontaires signés et datés avant toute procédure d'étude spécifique,
16. Patients bénéficiant d'une sécurité sociale conforme à la loi française.
17. Progression documentée de la maladie (selon RECIST v1.1) avant l'entrée dans l'étude. Pour les patients de la cohorte E (STS) et de la cohorte I (Tumeurs solides - TLS+) : cette progression sera confirmée par un examen central sur la base de deux scanners ou IRM obtenus au moins 6 mois dans la période de 12 mois précédant inclusion. Pour les patients de la cohorte F (RR-DTC) : cette progression sera confirmée par une revue centrale sur la base de deux scanners ou IRM obtenus à moins de 12 mois avant l'inclusion.
18. Pour les patients de la cohorte H : sujets avec un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de NSCLC non épidermoïde. Documente la progression de la maladie sur la base de l'imagerie radiographique, pendant ou après un maximum de 2 lignes de traitement systémique pour une maladie récurrente localement/régionalement avancée, de stade IIIb/IV ou métastatique. Deux composants de traitements doivent avoir été reçus dans la même ligne ou en tant que lignes de traitement distinctes : un maximum de 1 ligne de régime de chimiothérapie contenant du platine et un maximum de 1 ligne de régime contenant PD(L)1 mAb. Pas de mutations tumorales EGFR, ALK, ROS1 positives. Les sujets présentant des altérations moléculaires BRAF connues doivent avoir eu une progression de la maladie après avoir reçu le traitement SoC disponible localement pour l'altération moléculaire

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par Avelumab ou Regorafenib,
2. A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle), à ​​l'exception de la cohorte H
3. Preuve de métastases progressives ou symptomatiques ou nouvellement diagnostiquées du système nerveux central (SNC) ou leptoméningées,
4. Hommes ou femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une méthode de contraception efficace telle que décrite précédemment ;
5. Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique dans les 30 derniers jours,
6. Inscription précédente dans la présente étude,
7. Patient incapable de suivre et de se conformer aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques,
8. Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude impliqué ou à ses composants de formulation,

9. Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant :

   1. Les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles
   2. Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses ≤ 10 mg ou 10 mg équivalent prednisone par jour
   3. L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou par inhalation) est acceptable
10. a un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai,
11. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonie), de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par scanner thoracique ou de maladie pulmonaire interstitielle avec signes et symptômes persistants à l'inclusion. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés,
12. A une hépatite B ou une hépatite C connue, active et/ou traitée par un traitement antiviral
13. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH1/2) ou de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu,
14. L'urine ponctuelle ne doit pas montrer 1+ ou plus de protéines dans l'urine ou le patient aura besoin d'une analyse d'urine répétée,
15. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude,
16. Plaie non cicatrisante, ulcère non cicatrisant ou fracture osseuse non cicatrisante nécessitant un traitement orthopédique,
17. Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité,
18. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude,
19. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude (à l'exception d'une thrombose veineuse liée au cathéter correctement traitée survenant plus d'un mois avant le début du médicament à l'étude),
20. Infection en cours> Grade 2 selon NCI CTCAE v5.0,
21. Hypertension artérielle non contrôlée (Pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg) malgré une prise en charge médicale optimale,
22. Insuffisance cardiaque congestive ≥ New York Heart Association (NHYA) classe 2,
23. Angor instable (symptômes angineux au repos), angor d'apparition récente (débuté au cours des 3 derniers mois),
24. Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'étude,
25. Arythmies cardiaques non contrôlées,
26. Patientes enceintes ou allaitantes,
27. Les personnes privées de liberté ou placées sous tutelle légale,
28. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches,
29. Abus connu d'alcool ou de drogues,
30. La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'Avelumab et pendant l'essai est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés,
31. Les patients atteints de toute condition qui altère leur capacité à avaler et à retenir les comprimés,
32. Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude,
33. Patient sous traitement anticoagulant oral,
34. Fistule intra-abdominale suspectée ou connue.
35. Pour la cohorte H : a reçu plus de 2 lignes de traitement antérieures pour le NSCLC, y compris les sujets présentant une altération moléculaire BRAF et les sujets présentant des altérations moléculaires connues de l'EGFR/ALK/ROS1 sont exclus