Vaiheen I/II tutkimus Regorafenib Plus Avelumabista kiinteissä kasvaimissa (REGOMUNE)

Sisällyttämiskriteerit :

1. Histologia:

   • Annoksen korotusosa: histologisesti vahvistettu ei-MSI-H tai puutteellinen MMR-kolorektaalisyöpä tai GIST tai ruokatorven tai mahalaukun syöpä tai hepatobiliaarisyöpä,

   • Vaiheen II kokeet: histologisesti vahvistettu

     • ei-MSI-H tai puutteellinen MMR-kolorektaalisyöpä (kohortti A),
     • tai GIST (kohortti B). INCa:n suositteleman diagnoosin mukaan GIST-potilaiden on oltava histologisesti vahvistettu keskitetyllä tarkistuksella, paitsi jos RRePS-verkosto on jo vahvistanut sen
     • tai ruokatorven tai mahalaukun syöpä (kohortti C),
     • tai hepatobiliaariset syövät (kohortti D),
     • tai pehmytkudossarkooma (STS) (kohortti E). INCa:n suositteleman diagnoosin mukaisesti STS-potilaiden on oltava histologisesti vahvistettu keskitetyllä tarkistuksella, paitsi jos RRePS-verkosto on jo vahvistanut sen
     • tai radiojodille vastustuskykyinen erilaistunut kilpirauhassyöpä [RR-DTC] (kohortti F),
     • tai neuroendokriiniset gastroenteropankreaattiset kasvaimet, asteet 2 ja 3
     • tai ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (kohortti H)
     • tai Kiinteät kasvaimet mukaan lukien pehmytkudossarkooma, jolla on immuuniallekirjoitus (kohortti I), ts. tertiääristen lymfoidirakenteiden läsnäolo kasvainnäytteessä, kuten on määritetty keskustarkastelulla.
2. Pitkälle edennyt ei-resekoitava/metastaattinen sairaus,
3. Potilaat, joille joko ei ole olemassa muuta vakiintunutta hoitoa, jonka tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä, TAI (potilaille, joita hoidetaan 160 mg:lla regorafenibia) regorafenibimonoterapia on hyväksytty tai vakiintunut hoitovaihtoehto,
4. Ikä ≥ 18 vuotta,
5. ECOG, suorituskykytila ​​≤ 1,
6. Mitattavissa oleva sairaus RECISTin mukaan,
7. elinajanodote > 3 kuukautta,
8. Lukuun ottamatta kohortteja F ja H, ≥ 1 edellinen systeemisen hoidon rivi(t),

9. Riittävät hematologiset, munuaisten, metaboliset ja maksan toiminnot:

   1. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (potilaat ovat saaneet aiemmin saada punasolujen [RBC] siirtoa, jos kliinisesti aiheellista); absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l, lymfosyytit ≥ 1000/mm3.
   2. Alkalinen fosfataasi (AP), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (ASP) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) (≤ 5, jos kyseessä on laaja luurankohäiriö yksinomaan AP:lle ja ≤ 5 x ULN, jos maksametastaasi AST ja ALT).
   3. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN.
   4. Albumiini ≥ 25g/l.
   5. Laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockroftin ja Gaultin kaavan mukaan).
   6. Kreatiinifosfokinaasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
   7. INR < 1,5 x ULN
   8. aPTT ≤ 1,5 X ULN
   9. Lipaasi ≤ 1,5 X ULN.
   10. Kohorttikohtaiset kriteerit: Potilailla, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma, on oltava oikea hepatosellulaarinen toiminta, kuten Child-Pugh A.
10. Ei aiempaa tai samanaikaista pahanlaatuista sairautta, joka on diagnosoitu tai hoidettu viimeisen 2 vuoden aikana, paitsi asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai in situ siirtymävaiheen virtsarakkosolusyöpä,
11. vähintään kolme viikkoa viimeisestä kemoterapiasta, immunoterapiasta tai mistä tahansa muusta lääkehoidosta ja/tai sädehoidosta,
12. Toipuminen asteeseen ≤ 1 mistä tahansa aiemmasta hoidosta johtuvasta haittatapahtumasta (AE), lukuun ottamatta minkä tahansa asteen hiustenlähtöä ja ei-kipullista perifeeristä neuropatiaa, luokka ≤ 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, versio) mukaan 5.0)),
13. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista,
14. Sekä naisten että miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko hoitojakson ajan ja kahdeksan viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät on kuvattu protokollakohdassa 7.4.1,
15. Vapaaehtoiset allekirjoitetut ja päivätyt kirjalliset tietoiset suostumukset ennen erityistä tutkimusmenettelyä,
16. Potilaat, joilla on Ranskan lain mukainen sosiaaliturva.
17. Dokumentoitu taudin eteneminen (RECIST v1.1:n mukaisesti) ennen tutkimukseen tuloa. Kohortin E (STS) ja kohortin I (kiinteät kasvaimet - TLS+) potilaat: tämä eteneminen vahvistetaan keskitetyllä tarkastelulla kahden CT-kuvan tai MRI-tutkimuksen perusteella, jotka on tehty vähintään 6 kuukautta 12 kuukauden aikana ennen hoitoa. sisällyttäminen. Kohortin F (RR-DTC) potilaat: tämä eteneminen vahvistetaan keskitetyllä tarkastelulla, joka perustuu kahteen CT-skannaukseen tai MRI-kuvaukseen, jotka on tehty alle 12 kuukautta ennen sisällyttämistä.
18. Potilaat kohortissa H: potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-squamous NSCLC-diagnoosi. Dokumentoi taudin etenemisen radiografisen kuvantamisen perusteella enintään 2 systeemisen hoidon aikana tai sen jälkeen paikallisesti/alueellisesti edenneen toistuvan, vaiheen IIIb/IV tai metastaattisen taudin osalta. Kaksi hoitokomponenttia on täytynyt saada samassa linjassa tai erillisinä hoitolinjoina: enintään 1 rivi platinaa sisältävää solunsalpaajahoitoa ja enintään yksi rivi PD(L)1 mAb:tä sisältävää hoito-ohjelmaa. Ei EGFR-, ALK-, ROS1-positiivisia kasvainmutaatioita. Potilailla, joilla on tunnettuja BRAF-molekyylimuutoksia, on täytynyt olla sairauden etenemistä saatuaan paikallisesti saatavilla olevaa SoC-hoitoa molekyylimuutokseen

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito Avelumabilla tai Regorafenibillä,
2. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4- (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen kostimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin), paitsi kohortti H
3. Todisteet etenevistä tai oireista tai äskettäin diagnosoiduista keskushermosto- tai leptomeningeaalisista etäpesäkkeistä,
4. Hedelmällisessä iässä olevat miehet tai naiset, jotka eivät käytä aiemmin kuvattua tehokasta ehkäisymenetelmää;
5. osallistuminen tutkimukseen, joka sisältää lääketieteellisen tai terapeuttisen toimenpiteen viimeisten 30 päivän aikana,
6. Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen,
7. Potilas, joka ei pysty seuraamaan ja noudattamaan tutkimusmenetelmiä maantieteellisistä, perheellisistä, sosiaalisista tai psykologisista syistä,
8. Tunnettu yliherkkyys jollekin asiaan liittyvälle tutkimuslääkkeelle tai sen koostumuksen aineosille,

9. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä:

   1. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi, hypo- tai hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.
   2. Potilaat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelpoisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa ja annoksina ≤ 10 mg tai 10 mg vastaavaa prednisonia päivässä
   3. Steroidien antaminen reittiä, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen (paikallinen, intranasaalinen, silmänsisäinen tai inhalaatio), on hyväksyttävää.
10. hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta,
11. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien keuhkotulehdus), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, organisoituva keuhkokuume tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän TT-skannauksessa tai interstitiaalinen keuhkosairaus, jossa on jatkuvia merkkejä ja oireita sisällyttämishetkellä. Aiemmat säteilykeuhkotulehdukset säteilykentällä (fibroosi) ovat sallittuja,
12. Hänellä on tiedossa hepatiitti B tai hepatiitti C, aktiivinen ja/tai hoidettu antiviraalisella hoidolla
13. Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV1/2-vasta-aineet) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS),
14. Pistevirtsassa ei saa olla 1+ tai enempää proteiinia virtsassa tai potilas tarvitsee toistuvan virtsaanalyysin,
15. Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista,
16. parantumaton haava, parantumaton haava tai ei-parantuva luunmurtuma, joka vaatii ortopedista hoitoa,
17. Potilaat, joilla on näyttöä tai anamneesissa verenvuotodiateesi, vakavuudesta riippumatta,
18. kaikki verenvuototapahtumat ≥ CTCAE Grade 3 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkityksen aloittamista,
19. Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista (lukuun ottamatta riittävästi hoidettua katetriin liittyvää laskimotromboosia, joka ilmenee yli kuukautta ennen tutkimusta lääkityksen aloitus)
20. Jatkuva infektio > Grade 2 NCI CTCAE v5.0:n mukaan,
21. Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 140 mmHg tai diastolinen paine > 90 mmHg) optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta,
22. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ≥ New York Heart Associationin (NHYA) luokka 2,
23. Epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), uusi angina pectoris (alkasi viimeisten 3 kuukauden aikana),
24. sydäninfarkti alle 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista,
25. hallitsemattomat sydämen rytmihäiriöt,
26. Raskaana olevat tai imettävät potilaat,
27. Vapaudesta riistetty tai laillisen edunvalvontaan asetettu henkilö,
28. Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto,
29. Tunnettu alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö,
30. Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä Avelumab-annoksesta ja kokeen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista,
31. Potilaat, joilla on jokin sairaus, joka heikentää heidän kykyään niellä ja säilyttää tabletteja,
32. Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, mukaan lukien immuunikoliitti, tulehduksellinen suolistosairaus, immuuni pneumoniitti, keuhkofibroosi tai psykiatriset tilat mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen,
33. Potilas, joka saa oraalista antikoagulaatiohoitoa,
34. Epäilty tai tunnettu intraabdominaalinen fisteli.
35. Kohortti H: saanut enemmän kuin kahta aiempaa hoitolinjaa NSCLC:hen, mukaan lukien potilaat, joilla on BRAF-molekyylimuutos ja koehenkilöt, joilla on tunnettuja EGFR/ALK/ROS1-molekyylimuutoksia, eivät sisälly