Исследование фазы I/II применения регорафениба в сочетании с авелумабом при солидных опухолях (REGOMUNE)

Критерии включения :

1. Гистология:

   • Часть повышения дозы: гистологически подтвержденный колоректальный рак без MSI-H или с дефицитом MMR, или GIST, или рак пищевода или желудка, или рак гепатобилиарной системы,

   • Испытания фазы II: подтверждено гистологически

     • колоректальный рак без MSI-H или с дефицитом MMR (группа A),
     • или GIST (когорта B). В соответствии с рекомендованным INCa диагнозом, пациенты с ГИСО должны быть гистологически подтверждены центральным обзором, за исключением случаев, когда он уже был подтвержден сетью RRePS.
     • или рак пищевода или желудка (группа C),
     • или рак гепатобилиарной системы (группа D),
     • или саркома мягких тканей (СМТ) (когорта Е). В соответствии с рекомендованным INCa диагнозом, пациенты с СТС должны быть гистологически подтверждены центральным обзором, за исключением случаев, когда он уже был подтвержден сетью RRePS.
     • или радиойодрезистентный дифференцированный рак щитовидной железы [RR-DTC] (когорта F),
     • или нейроэндокринные гастроэнтеропанкреатические опухоли 2 и 3 степени
     • или немелкоклеточный рак легкого (группа H)
     • или Солидные опухоли, включая саркому мягких тканей с иммунной сигнатурой (когорта I), то есть наличие третичных лимфоидных структур в образце опухоли, как определено центральным обзором.
2. Запущенное неоперабельное/метастатическое заболевание,
3. Пациенты, в отношении которых либо отсутствует дополнительная установленная терапия, которая, как известно, обеспечивает клиническую пользу, ИЛИ (для пациентов, получающих лечение регорафенибом в дозе 160 мг) монотерапия регорафенибом является одобренным или установленным терапевтическим вариантом,
4. Возраст ≥ 18 лет,
5. ECOG, статус производительности ≤ 1,
6. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST,
7. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев,
8. За исключением когорт F и H, ≥ 1 предыдущей линии (линий) системной терапии,

9. Адекватные гематологические, почечные, метаболические и печеночные функции:

   1. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (пациенты, возможно, ранее получали переливание эритроцитарной массы [эритроцитарной массы], если есть клинические показания); абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 х 109/л и количество тромбоцитов ≥ 100 х 109/л, лимфоцитов ≥ 1000/мм3.
   2. Щелочная фосфатаза (ЩФ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСП) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (≤ 5 в случае обширного поражения скелета исключительно для AP и ≤ 5 x ULN в случае метастазов в печень для АСТ и АЛТ).
   3. Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН.
   4. Альбумин ≥ 25 г/л.
   5. Расчетный клиренс креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта).
   6. Креатинфосфокиназа (КФК) ≤ 2,5 x ВГН.
   7. МНО < 1,5 х ВГН
   8. АЧТВ ≤ 1,5 X ВГН
   9. Липаза ≤ 1,5 X ULN.
   10. Критерии, специфичные для когорты: пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой должны иметь правильную гепатоцеллюлярную функцию, например, Чайлд-Пью А.
10. Отсутствие предшествующего или сопутствующего злокачественного заболевания, диагностированного или леченного за последние 2 года, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, базально- или плоскоклеточного рака кожи или переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря in situ,
11. Не менее трех недель после последней химиотерапии, иммунотерапии или любого другого фармакологического лечения и/или лучевой терапии,
12. Восстановление до степени ≤ 1 после любого нежелательного явления (НЯ), связанного с предшествующим лечением, за исключением алопеции любой степени и безболезненной периферической невропатии степени ≤ 2 (в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательного явления Национального института рака (NCI-CTCAE, версия 5.0)),
13. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата.
14. И женщины, и мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение восьми недель после прекращения лечения. Приемлемые методы контрацепции описаны в разделе 7.4.1 протокола.
15. Добровольные письменные информированные согласия, подписанные и датированные, перед любой конкретной процедурой исследования,
16. Пациенты с социальным обеспечением в соответствии с французским законодательством.
17. Задокументированное прогрессирование заболевания (в соответствии с RECIST v1.1) до включения в исследование. Для пациентов когорты E (STS) и когорты I (солидные опухоли - TLS+): это прогрессирование будет подтверждено центральным осмотром на основании двух КТ или МРТ, полученных не менее чем за 6 месяцев в период 12 месяцев до операции. включение. Для пациентов когорты F (RR-DTC): это прогрессирование будет подтверждено центральным осмотром на основании двух КТ или МРТ, полученных менее чем за 12 месяцев до включения.
18. Для пациентов в когорте H: субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом неплоскоклеточного НМРЛ. Документирует прогрессирование заболевания на основе рентгенографических изображений во время или после максимум 2 линий системного лечения местно-регионарно распространенного рецидива, стадии IIIb/IV или метастатического заболевания. Два компонента лечения должны быть получены в одной и той же линии или в виде отдельных линий терапии: максимум 1 линия схемы химиотерапии, содержащей платину, и максимум 1 линия схемы, содержащей PD(L)1 mAb. Отсутствие EGFR, ALK, ROS1-положительных опухолевых мутаций. Субъекты с известными молекулярными изменениями BRAF должны были иметь прогрессирование заболевания после получения местного лечения SoC для лечения молекулярных изменений.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение авелумабом или регорафенибом,
2. Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 или против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек), за исключением когорты H
3. Доказательства прогрессирующих или симптоматических или недавно диагностированных метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальных метастазов,
4. Мужчины или женщины детородного возраста, которые не используют эффективный метод контрацепции, как описано выше;
5. Участие в исследовании, включающем медицинское или терапевтическое вмешательство в течение последних 30 дней,
6. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании,
7. Пациент не может следовать и соблюдать процедуры исследования по каким-либо географическим, семейным, социальным или психологическим причинам,
8. Известная гиперчувствительность к любому участвующему в исследовании лекарственному средству или компонентам его состава,

9. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства:

   1. Субъекты с диабетом типа I, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
   2. Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤ 10 мг или 10 мг эквивалента преднизолона в день.
   3. Допускается введение стероидов способами, которые, как известно, приводят к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).
10. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения,
11. История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), лекарственно-индуцированного пневмонита, организующейся пневмонии или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки или интерстициального заболевания легких с сохраняющимися признаками и симптомами при включении. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз),
12. Имеет известный гепатит В или гепатит С, активный и/или излеченный противовирусной терапией
13. Имеет в анамнезе вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ1/2) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД),
14. В точечной моче не должно быть 1+ или более белка в моче, иначе пациенту потребуется повторный анализ мочи,
15. Обширное хирургическое вмешательство или серьезная травма в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата,
16. незаживающая рана, незаживающая язва или незаживающий перелом кости, требующие ортопедического лечения,
17. Пациенты с признаками или историей любого геморрагического диатеза, независимо от тяжести,
18. Любое кровотечение или кровотечение ≥ CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата,
19. Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата (за исключением адекватно леченного венозного тромбоза, связанного с катетером, развившегося более чем за один месяц до начала лечения). начало приема исследуемого препарата),
20. Текущая инфекция> степени 2 согласно NCI CTCAE v5.0,
21. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст.), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение,
22. Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NHYA),
23. Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес),
24. Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата,
25. Неконтролируемые сердечные аритмии,
26. Беременные или кормящие пациенты,
27. Лица, лишенные свободы или находящиеся под законной опекой,
28. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток,
29. Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками,
30. Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
31. Пациенты с любым состоянием, которое ухудшает их способность глотать и удерживать таблетки,
32. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для участия в этом исследовании,
33. Пациент с пероральной антикоагулянтной терапией,
34. Подозреваемый или известный внутрибрюшной свищ.
35. Для когорты H: исключены более 2 предшествующих линий терапии НМРЛ, включая субъектов с молекулярными изменениями BRAF и субъектов с известными молекулярными изменениями EGFR/ALK/ROS1.