Un estudio de fase I/II de Regorafenib más Avelumab en tumores sólidos (REGOMUNE)

Criterios de inclusión :

1. Histología:

   • Parte de aumento de dosis: cáncer colorrectal sin MSI-H o MMR deficiente confirmado histológicamente, o GIST, o carcinoma gástrico o esofágico o cánceres hepatobiliares,

   • Ensayos de fase II: confirmados histológicamente

     • cáncer colorrectal sin MSI-H o MMR deficiente (cohorte A),
     • o GIST (cohorte B). Como diagnóstico recomendado por el INCa, los pacientes con GIST deben tener confirmación histológica por revisión central, excepto si ya ha sido confirmado por la Red RRePS
     • o carcinoma esofágico o gástrico (cohorte C),
     • o cánceres hepatobiliares (cohorte D),
     • o sarcoma de tejido blando (STS) (cohorte E). Como diagnóstico recomendado por el INCa, los pacientes con STS deben tener confirmación histológica por revisión central, excepto si ya ha sido confirmado por la Red RRePS
     • o cáncer de tiroides diferenciado refractario al yodo radiactivo [RR-DTC] (cohorte F),
     • o tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos grado 2 y 3
     • o Cáncer de pulmón de células no pequeñas (cohorte H)
     • o Tumores sólidos, incluido el sarcoma de tejido blando con firma inmunitaria (cohorte I), es decir, presencia de estructuras linfoides terciarias en la muestra del tumor según lo determinado por revisión central.
2. Enfermedad avanzada no resecable / metastásica,
3. Pacientes para los que no existe otra terapia establecida que se sepa que proporciona un beneficio clínico, O (para pacientes que van a ser tratados con 160 mg de regorafenib) la monoterapia con regorafenib es una opción terapéutica aprobada o establecida,
4. Edad ≥ 18 años,
5. ECOG, estado funcional ≤ 1,
6. Enfermedad medible según RECIST,
7. Esperanza de vida > 3 meses,
8. Excepto para las cohortes F y H, ≥ 1 línea(s) previa(s) de terapia sistémica,

9. Funciones hematológicas, renales, metabólicas y hepáticas adecuadas:

   1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (los pacientes pueden haber recibido una transfusión previa de glóbulos rojos [RBC], si está clínicamente indicado); recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l, linfocitos ≥ 1000/mm3.
   2. Fosfatasa alcalina (AP), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (ASP) ≤ 2,5 x límite superior de normalidad (ULN) (≤ 5 en caso de afectación esquelética extensa para PA exclusivamente y ≤ 5 x ULN en caso de metástasis hepática para AST y ALT).
   3. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN.
   4. Albúmina ≥ 25g/l.
   5. Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 30 ml/min (según fórmula de Cockroft y Gault).
   6. Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
   7. INR < 1,5 x LSN
   8. TTPa ≤ 1,5 X LSN
   9. Lipasa ≤ 1,5 X LSN.
   10. Criterios específicos de cohorte: Los pacientes con carcinoma hepatocelular deben tener una función hepatocelular correcta, id est Child-Pugh A.
10. Ninguna enfermedad maligna previa o concurrente diagnosticada o tratada en los últimos 2 años, excepto por carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, carcinoma de células cutáneas basales o escamosas, o carcinoma de células vesicales de transición in situ,
11. Al menos tres semanas desde la última quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otro tratamiento farmacológico y/o radioterapia,
12. Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier evento adverso (EA) derivado del tratamiento previo, excluyendo alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica no dolorosa grado ≤ 2 (según el National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, versión 5.0)),
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.
14. Tanto las mujeres como los hombres deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el período de tratamiento y durante ocho semanas después de la interrupción del tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables se describen en la sección 7.4.1 del protocolo,
15. Consentimientos informados escritos voluntarios firmados y fechados antes de cualquier procedimiento de estudio específico,
16. Pacientes con una seguridad social de conformidad con la ley francesa.
17. Progresión documentada de la enfermedad (según RECIST v1.1) antes del ingreso al estudio. Para pacientes de la cohorte E (STS) y la cohorte I (Tumores sólidos - TLS+): esta progresión se confirmará mediante una revisión central sobre la base de dos tomografías computarizadas o resonancias magnéticas obtenidas no menos de 6 meses en el período de 12 meses antes de inclusión. Para los pacientes de la cohorte F (RR-DTC): esta progresión se confirmará mediante una revisión central sobre la base de dos tomografías computarizadas o resonancias magnéticas obtenidas menos de 12 meses antes de la inclusión.
18. Para pacientes en la cohorte H: sujetos con diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC no escamoso. Documenta la progresión de la enfermedad basada en imágenes radiográficas, durante o después de un máximo de 2 líneas de tratamiento sistémico para la enfermedad metastásica, estadio IIIb/IV o recurrente local/regionalmente avanzada. Se deben haber recibido dos componentes de tratamientos en la misma línea o como líneas separadas de terapia: un máximo de 1 línea de régimen de quimioterapia que contenga platino y un máximo de 1 línea de régimen que contenga PD(L)1 mAb. Sin mutaciones tumorales positivas en EGFR, ALK, ROS1. Los sujetos con alteraciones moleculares BRAF conocidas deben haber tenido una progresión de la enfermedad después de recibir el tratamiento SoC disponible localmente para la alteración molecular.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con Avelumab o Regorafenib,
2. Ha recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control), excepto para la cohorte H
3. Evidencia de metástasis leptomeníngeas o del sistema nervioso central (SNC) progresivas, sintomáticas o recién diagnosticadas,
4. Hombres o mujeres en edad fértil que no estén usando un método anticonceptivo efectivo como se describió anteriormente;
5. Participación en un estudio que involucre una intervención médica o terapéutica en los últimos 30 días,
6. Inscripción previa en el presente estudio,
7. Paciente incapaz de seguir y cumplir con los procedimientos del estudio debido a razones geográficas, familiares, sociales o psicológicas,
8. Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio involucrado o a sus componentes de formulación,

9. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador:

   1. Son elegibles los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
   2. Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg o equivalente a 10 mg de prednisona por día.
   3. Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).
10. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
11. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección o enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento de la inclusión. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis),
12. Tiene hepatitis B o hepatitis C conocida, activa y/o tratada con terapia antiviral
13. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH1/2) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido,
14. La orina puntual no debe mostrar 1+ o más proteína en la orina o el paciente requerirá un análisis de orina repetido,
15. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio,
16. Herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea que no cicatriza que requiere tratamiento ortopédico,
17. Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier diátesis hemorrágica, independientemente de la gravedad,
18. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio,
19. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio (excepto en el caso de trombosis venosa relacionada con el catéter tratada adecuadamente que se produzca más de un mes antes de la inicio de la medicación del estudio),
20. Infección en curso > Grado 2 según NCI CTCAE v5.0,
21. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg) a pesar del manejo médico óptimo,
22. Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ New York Heart Association (NHYA) clase 2,
23. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses),
24. Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio,
25. Arritmias cardíacas no controladas,
26. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia,
27. Las personas privadas de libertad o puestas bajo tutela legal,
28. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre,
29. Abuso conocido de alcohol o drogas,
30. Se prohíbe la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de Avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
31. Pacientes con cualquier condición que afecte su capacidad para tragar y retener tabletas,
32. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio,
33. Paciente con terapia de anticoagulación oral,
34. Fístula intraabdominal sospechada o conocida.
35. Para la cohorte H: recibió más de 2 líneas previas de terapia para NSCLC, incluidos los sujetos con alteración molecular BRAF y los sujetos con alteraciones moleculares conocidas de EGFR/ALK/ROS1 están excluidos