Um Estudo de Fase I/II de Regorafenibe Mais Avelumabe em Tumores Sólidos (REGOMUNE)

Critério de inclusão :

1. Histologia:

   • Parte de escalonamento de dose: câncer colorretal não MSI-H ou MMR deficiente confirmado histologicamente, ou GIST, ou carcinoma esofágico ou gástrico ou cânceres hepatobiliares,

   • Ensaios de fase II: confirmados histologicamente

     • câncer colorretal não MSI-H ou MMR deficiente (coorte A),
     • ou GIST (coorte B). Conforme diagnóstico preconizado pelo INCa, pacientes com GIST devem ter confirmação histológica por revisão central, exceto se já confirmado pela Rede RRePS
     • ou carcinoma esofágico ou gástrico (coorte C),
     • ou cânceres hepatobiliares (coorte D),
     • ou sarcoma de tecidos moles (STS) (coorte E). Conforme diagnóstico preconizado pelo INCa, pacientes com STS devem ter confirmação histológica por revisão central, exceto se já tiver sido confirmado pela Rede RRePS
     • ou câncer de tireoide diferenciado refratário a radioiodo [RR-DTC] (coorte F),
     • ou tumores gastroenteropancreáticos neuroendócrinos graus 2 e 3
     • ou câncer de pulmão de células não pequenas (coorte H)
     • ou Tumores sólidos, incluindo sarcoma de tecidos moles com assinatura imune (coorte I), ou seja, presença de estruturas linfóides terciárias na amostra do tumor, conforme determinado pela revisão central.
2. Doença avançada não ressecável/metastática,
3. Pacientes para os quais não há outra terapia estabelecida que forneça benefício clínico, OU (para pacientes a serem tratados com 160 mg de regorafenibe) a monoterapia com regorafenibe é uma opção terapêutica aprovada ou estabelecida,
4. Idade ≥ 18 anos,
5. ECOG, status de desempenho ≤ 1,
6. Doença mensurável de acordo com RECIST,
7. Expectativa de vida > 3 meses,
8. Exceto para as coortes F e H, ≥ 1 linha(s) anterior(es) de terapia sistêmica,

9. Funções hematológicas, renais, metabólicas e hepáticas adequadas:

   1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (os pacientes podem ter recebido transfusão prévia de glóbulos vermelhos [RBC], se clinicamente indicado); contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/le contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/l, linfócitos ≥ 1000/mm3.
   2. Fosfatase alcalina (AP), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (ASP) ≤ 2,5 x limite superior da normalidade (LSN) (≤ 5 em caso de envolvimento esquelético extenso para AP exclusivamente e ≤ 5 x LSN em caso de metástase hepática para AST e ALT).
   3. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN.
   4. Albumina ≥ 25g/l.
   5. Clearance de creatinina calculado (CrCl) ≥ 30 ml/min (segundo a fórmula de Cockroft e Gault).
   6. Creatina fosfoquinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
   7. INR <1,5 x LSN
   8. aPTT ≤ 1,5 X LSN
   9. Lipase ≤ 1,5 X LSN.
   10. Critérios específicos da coorte: Os pacientes com carcinoma hepatocelular devem ter uma função hepatocelular correta, id est Child-Pugh A.
10. Nenhuma doença maligna prévia ou concomitante diagnosticada ou tratada nos últimos 2 anos, exceto para carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma de células transicionais in situ da bexiga,
11. Pelo menos três semanas desde a última quimioterapia, imunoterapia ou qualquer outro tratamento farmacológico e/ou radioterapia,
12. Recuperação para grau ≤ 1 de qualquer evento adverso (EA) derivado de tratamento anterior, excluindo alopecia de qualquer grau e neuropatia periférica não dolorosa grau ≤ 2 (de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE, versão 5.0)),
13. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo,
14. Tanto mulheres quanto homens devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o período de tratamento e por oito semanas após a descontinuação do tratamento. Métodos aceitáveis ​​para contracepção são descritos na seção de protocolo 7.4.1,
15. Consentimento informado voluntário assinado e datado antes de qualquer procedimento de estudo específico,
16. Doentes com uma segurança social em conformidade com a lei francesa.
17. Progressão da doença documentada (conforme RECIST v1.1) antes da entrada no estudo. Para pacientes da coorte E (STS) e coorte I (tumores sólidos - TLS+): esta progressão será confirmada por revisão central com base em duas tomografias computadorizadas ou ressonâncias magnéticas obtidas não menos de 6 meses no período de 12 meses anteriores ao inclusão. Para pacientes da coorte F (RR-DTC): esta progressão será confirmada por revisão central com base em duas tomografias computadorizadas ou ressonâncias magnéticas obtidas menos de 12 meses antes da inclusão.
18. Para pacientes da coorte H: indivíduos com diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de NSCLC não escamoso. Documenta a progressão da doença com base em imagens radiográficas, durante ou após um máximo de 2 linhas de tratamento sistêmico para doença metastática recorrente local/regionalmente avançada, Estágio IIIb/IV. Dois componentes de tratamentos devem ter sido recebidos na mesma linha ou como linhas separadas de terapia: no máximo 1 linha de regime de quimioterapia contendo platina e no máximo 1 linha de regime contendo mAb PD(L)1. Sem mutações tumorais positivas para EGFR, ALK, ROS1. Indivíduos com alterações moleculares BRAF conhecidas devem ter tido progressão da doença após receber o tratamento SoC disponível localmente para a alteração molecular

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com Avelumab ou Regorafenib,
2. Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de verificação), exceto para a coorte H
3. Evidência de metástases progressivas ou sintomáticas ou recém-diagnosticadas no sistema nervoso central (SNC) ou leptomeníngeas,
4. Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando um método contraceptivo eficaz conforme descrito anteriormente;
5. Participação em estudo envolvendo intervenção médica ou terapêutica nos últimos 30 dias,
6. Inscrição prévia no presente estudo,
7. Paciente incapaz de seguir e cumprir os procedimentos do estudo por qualquer motivo geográfico, familiar, social ou psicológico,
8. Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento do estudo envolvido ou de seus componentes de formulação,

9. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulador:

   1. Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
   2. Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg ou 10 mg de prednisona equivalente por dia
   3. A administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável
10. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental,
11. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada do tórax ou doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos na inclusão. Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido,
12. Tem hepatite B ou hepatite C conhecida, ativa e/ou tratada com terapia antiviral
13. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS),
14. A urina pontual não deve mostrar 1+ ou mais proteínas na urina ou o paciente precisará repetir a análise de urina,
15. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo,
16. Ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea que não cicatriza que requer tratamento ortopédico,
17. Pacientes com evidência ou histórico de qualquer diátese hemorrágica, independentemente da gravidade,
18. Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo,
19. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes do início da medicação do estudo (exceto para trombose venosa relacionada a cateter adequadamente tratada ocorrendo mais de um mês antes do início da medicação do estudo),
20. Infecção contínua > Grau 2 conforme NCI CTCAE v5.0,
21. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg) apesar do tratamento médico ideal,
22. Insuficiência cardíaca congestiva ≥ New York Heart Association (NHYA) classe 2,
23. Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses),
24. Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento do estudo,
25. Arritmias cardíacas não controladas,
26. Pacientes grávidas ou amamentando,
27. Indivíduos privados de liberdade ou colocados sob tutela judicial,
28. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco,
29. Abuso conhecido de álcool ou drogas,
30. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de Avelumabe e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas,
31. Pacientes com qualquer condição que prejudique sua capacidade de engolir e reter comprimidos,
32. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo,
33. Paciente em terapia de anticoagulação oral,
34. Fístula intra-abdominal suspeita ou conhecida.
35. Para coorte H: receberam mais de 2 linhas anteriores de terapia para NSCLC, incluindo indivíduos com alteração molecular BRAF e indivíduos com alterações moleculares EGFR/ALK/ROS1 conhecidas são excluídos