Studie fáze I/II regorafenibu plus avelumab u solidních nádorů (REGOMUNE)

Kritéria pro zařazení :

1. Histologie:

   • Část eskalace dávky: histologicky potvrzený ne MSI-H nebo deficitní MMR kolorektální karcinom nebo GIST, nebo karcinom jícnu nebo žaludku nebo hepatobiliární karcinomy,

   • Studie fáze II: histologicky potvrzeno

     • kolorektální karcinom bez MSI-H nebo deficitní MMR (kohorta A),
     • nebo GIST (kohorta B). Podle doporučení INCa musí být pacienti s GIST histologicky potvrzeni centrálním vyšetřením, pokud to již nebylo potvrzeno sítí RRePS.
     • nebo karcinom jícnu nebo žaludku (kohorta C),
     • nebo hepatobiliární rakoviny (kohorta D),
     • nebo sarkom měkkých tkání (STS) (kohorta E). Podle doporučení INCa musí být pacienti s STS histologicky potvrzeni centrální kontrolou, s výjimkou případů, kdy to již bylo potvrzeno sítí RRePS.
     • nebo diferencovaný karcinom štítné žlázy refrakterní na radiojód [RR-DTC] (kohorta F),
     • nebo neuroendokrinní gastroenteropankreatické nádory 2. a 3. stupně
     • nebo nemalobuněčný karcinom plic (kohorta H)
     • nebo Solidní nádory včetně sarkomu měkkých tkání s imunitním podpisem (kohorta I), tj. přítomnost terciárních lymfoidních struktur ve vzorku nádoru, jak bylo stanoveno centrálním přehledem.
2. pokročilé neresekovatelné / metastatické onemocnění,
3. Pacienti, pro které buď neexistuje žádná další zavedená léčba, o které je známo, že by měla klinický přínos, NEBO (pro pacienty léčené 160 mg regorafenibu) je monoterapie regorafenibem schválenou nebo zavedenou terapeutickou možností,
4. věk ≥ 18 let,
5. ECOG, stav výkonu ≤ 1,
6. Měřitelné onemocnění podle RECIST,
7. Předpokládaná délka života > 3 měsíce,
8. S výjimkou kohort F a H, ≥ 1 předchozí řádek(y) systémové terapie,

9. Přiměřené hematologické, renální, metabolické a jaterní funkce:

   1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (pacienti mohli předtím dostat transfuzi červených krvinek [RBC], pokud je to klinicky indikováno); absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 100 x 109/l, lymfocyty ≥ 1000/mm3.
   2. Alkalická fosfatáza (AP), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (ASP) ≤ 2,5 x horní hranice normality (ULN) (≤ 5 v případě rozsáhlého postižení skeletu výhradně pro AP a ≤ 5 x ULN v případě jaterních metastáz pro AST a ALT).
   3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
   4. Albumin ≥ 25 g/l.
   5. Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min (podle Cockroftova a Gaultova vzorce).
   6. Kreatinfosfokináza (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
   7. INR < 1,5 x ULN
   8. aPTT ≤ 1,5 X ULN
   9. Lipáza ≤ 1,5 X ULN.
   10. Specifická kritéria pro kohortu: Pacienti s hepatocelulárním karcinomem musí mít správnou hepatocelulární funkci, např. Child-Pugh A.
10. žádné předchozí nebo souběžné maligní onemocnění diagnostikované nebo léčené v posledních 2 letech s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, bazálního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ přechodného karcinomu močového měchýře,
11. alespoň tři týdny od poslední chemoterapie, imunoterapie nebo jiné farmakologické léčby a/nebo radioterapie,
12. Zotavení do stupně ≤ 1 z jakékoli nežádoucí příhody (AE) odvozené z předchozí léčby, s výjimkou alopecie jakéhokoli stupně a nebolestivé periferní neuropatie stupně ≤ 2 (podle Common Terminology Criteria for Adverse Event National Cancer Institute (NCI-CTCAE, verze 5.0)),
13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku,
14. Ženy i muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu osmi týdnů po jejím ukončení. Přijatelné metody antikoncepce jsou popsány v části protokolu 7.4.1,
15. dobrovolné podepsané a datované písemné informované souhlasy před jakýmkoli specifickým postupem studie,
16. Pacienti se sociálním zabezpečením v souladu s francouzským zákonem.
17. Dokumentovaná progrese onemocnění (podle RECIST v1.1) před vstupem do studie. U pacientů kohorty E (STS) a kohorty I (solidní tumory - TLS+): tato progrese bude potvrzena centrálním vyšetřením na základě dvou CT nebo MRI získaných nejméně 6 měsíců v období 12 měsíců před zařazení. U pacientů z kohorty F (RR-DTC): tato progrese bude potvrzena centrálním hodnocením na základě dvou CT skenů nebo MRI získaných méně než 12 měsíců před zařazením.
18. Pro pacienty v kohortě H: subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou neskvamózního NSCLC. Dokumentuje progresi onemocnění na základě radiografického zobrazení během nebo po maximálně 2 liniích systémové léčby lokálně/regionálně pokročilého rekurentního onemocnění stadia IIIb/IV nebo metastatického onemocnění. Dvě složky léčby musí být podány ve stejné linii nebo jako samostatné linie terapie: maximálně 1 řada chemoterapeutického režimu obsahujícího platinu a maximálně 1 řada režimu obsahujícího PD(L)1 mAb. Žádné EGFR, ALK, ROS1 pozitivní nádorové mutace. Subjekty se známými molekulárními změnami BRAF musely mít progresi onemocnění poté, co dostali lokálně dostupnou léčbu SoC pro molekulární změnu

Kritéria vyloučení:

1. předchozí léčba avelumabem nebo regorafenibem,
2. byl dříve léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů), kromě kohorty H
3. důkaz progresivních nebo symptomatických nebo nově diagnostikovaných metastáz centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeálních metastáz,
4. Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, jak bylo popsáno výše;
5. Účast na studii zahrnující lékařskou nebo terapeutickou intervenci v posledních 30 dnech,
6. Předchozí zápis do současného studia,
7. pacient není schopen dodržovat a dodržovat studijní postupy z jakýchkoli geografických, rodinných, sociálních nebo psychologických důvodů,
8. Známá přecitlivělost na jakýkoli zahrnutý studovaný lék nebo jeho složky formulace,

9. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky:

   1. Vhodné jsou jedinci s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
   2. Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg nebo ekvivalentu 10 mg prednisonu denně
   3. Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné
10. má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby,
11. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie nebo průkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku nebo intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy při zařazení. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena,
12. Má známou hepatitidu B nebo hepatitidu C, aktivní a/nebo léčenou antivirovou terapií
13. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV1/2 protilátky) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS),
14. Moč nesmí vykazovat 1+ nebo více bílkovin v moči, jinak bude pacient vyžadovat opakovanou analýzu moči,
15. velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní medikace,
16. nehojící se rána, nehojící se vřed nebo nehojící se zlomenina kosti vyžadující ortopedické ošetření,
17. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou jakékoli krvácivé diatézy, bez ohledu na závažnost,
18. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace,
19. Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením studijní medikace (s výjimkou adekvátně léčené žilní trombózy související s katetrem, která se objevila více než jeden měsíc před zahájení studijní medikace),
20. Probíhající infekce > stupeň 2 podle NCI CTCAE v5.0,
21. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg) i přes optimální léčbu,
22. Městnavé srdeční selhání ≥ New York Heart Association (NHYA) třída 2,
23. Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců),
24. infarkt myokardu méně než 6 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem,
25. nekontrolované srdeční arytmie,
26. těhotné nebo kojící pacientky,
27. Osoby zbavené svobody nebo umístěné pod zákonnou opatrovnictví,
28. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk,
29. Známé zneužívání alkoholu nebo drog,
30. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během studie je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín,
31. Pacienti s jakýmkoli stavem, který zhoršuje jejich schopnost polykat a uchovávat tablety,
32. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie,
33. Pacient s perorální antikoagulační léčbou,
34. Podezřelá nebo známá intraabdominální píštěl.
35. Pro kohortu H: dostávali více než 2 předchozí linie terapie pro NSCLC, včetně subjektů s molekulární alterací BRAF a subjektů se známými molekulárními alteracemi EGFR/ALK/ROS1 jsou vyloučeny