Eine Phase-I/II-Studie mit Regorafenib plus Avelumab bei soliden Tumoren (REGOMUNE)

Einschlusskriterien :

1. Histologie:

   • Dosiseskalationsteil: histologisch bestätigter Nicht-MSI-H- oder MMR-defizienter Darmkrebs oder GIST oder Ösophagus- oder Magenkarzinom oder hepatobiliärer Krebs,

   • Phase-II-Studien: histologisch bestätigt

     • Darmkrebs ohne MSI-H oder MMR-Defizienz (Kohorte A),
     • oder GIST (Kohorte B). Wie von INCa empfohlen, müssen Patienten mit GIST histologisch durch eine zentrale Überprüfung bestätigt werden, es sei denn, dies wurde bereits durch das RRePS-Netzwerk bestätigt
     • oder Ösophagus- oder Magenkarzinom (Kohorte C),
     • oder Leber- und Gallenkrebs (Kohorte D),
     • oder Weichteilsarkom (STS) (Kohorte E). Wie von INCa empfohlen, müssen Patienten mit STS histologisch durch eine zentrale Überprüfung bestätigt werden, es sei denn, dies wurde bereits durch das RRePS-Netzwerk bestätigt
     • oder Radiojod-refraktärer differenzierter Schilddrüsenkrebs [RR-DTC] (Kohorte F),
     • oder neuroendokrine gastroenteropankreatische Tumore Grad 2 und 3
     • oder Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Kohorte H)
     • oder Solide Tumore, einschließlich Weichteilsarkom mit Immunsignatur (Kohorte I), d. h. Vorhandensein von tertiären lymphoiden Strukturen in einer Tumorprobe, wie durch zentrale Überprüfung bestimmt.
2. Fortgeschrittene nicht resezierbare / metastasierte Erkrankung,
3. Patienten, für die es entweder keine weitere etablierte Therapie gibt, von der bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringt, ODER (für Patienten, die mit 160 mg Regorafenib behandelt werden sollen) Regorafenib-Monotherapie eine zugelassene oder etablierte Therapieoption ist,
4. Alter ≥ 18 Jahre,
5. ECOG, Leistungsstatus ≤ 1,
6. Messbare Erkrankung nach RECIST,
7. Lebenserwartung > 3 Monate,
8. Mit Ausnahme der Kohorten F und H, ≥ 1 vorangegangene Linie(n) der systemischen Therapie,

9. Ausreichende hämatologische, renale, metabolische und hepatische Funktionen:

   1. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Patienten können zuvor eine Transfusion roter Blutkörperchen [RBC] erhalten haben, falls klinisch indiziert); absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l, Lymphozyten ≥ 1000/mm3.
   2. Alkalische Phosphatase (AP), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (ASP) ≤ 2,5 x obere Normgrenze (ULN) (≤ 5 bei ausgedehnter Skelettbeteiligung ausschließlich für AP und ≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen für AST und ALT).
   3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN.
   4. Albumin ≥ 25 g/l.
   5. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (nach Formel von Cockroft und Gault).
   6. Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
   7. INR < 1,5 x ULN
   8. aPTT ≤ 1,5 x ULN
   9. Lipase ≤ 1,5 x ULN.
   10. Kohortenspezifische Kriterien: Patienten mit hepatozellulärem Karzinom müssen eine korrekte hepatozelluläre Funktion haben, d. h. Child-Pugh A.
10. Keine frühere oder gleichzeitige maligne Erkrankung, die in den letzten 2 Jahren diagnostiziert oder behandelt wurde, mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses, eines Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder eines In-situ-Übergangsblasenzellkarzinoms,
11. Mindestens drei Wochen seit der letzten Chemotherapie, Immuntherapie oder einer anderen pharmakologischen Behandlung und/oder Strahlentherapie,
12. Erholung auf Grad ≤ 1 von allen unerwünschten Ereignissen (AE), die aus einer vorherigen Behandlung stammen, ausgenommen Alopezie jeden Grades und nicht schmerzhafte periphere Neuropathie Grad ≤ 2 (gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Event des National Cancer Institute (NCI-CTCAE, Version 5.0)),
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben,
14. Sowohl Frauen als auch Männer müssen zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer und acht Wochen nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Akzeptable Methoden zur Empfängnisverhütung sind in Abschnitt 7.4.1 des Protokolls beschrieben.
15. Freiwillige unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärungen vor einem bestimmten Studienverfahren,
16. Patienten mit einer Sozialversicherung nach französischem Recht.
17. Dokumentierter Krankheitsverlauf (gemäß RECIST v1.1) vor Studieneintritt. Für Patienten der Kohorte E (STS) und der Kohorte I (solide Tumore – TLS+): Diese Progression wird durch eine zentrale Überprüfung auf der Grundlage von zwei CT-Scans oder MRT bestätigt, die nicht weniger als 6 Monate im Zeitraum von 12 Monaten davor durchgeführt wurden Aufnahme. Für Patienten der Kohorte F (RR-DTC): Diese Progression wird durch eine zentrale Überprüfung auf der Grundlage von zwei CT-Scans oder MRT bestätigt, die weniger als 12 Monate vor der Aufnahme durchgeführt wurden.
18. Für Patienten in Kohorte H: Probanden mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose von NSCLC ohne Plattenepithelkarzinom. Dokumentiert den Krankheitsverlauf basierend auf Röntgenbildern während oder nach maximal 2 Linien der systemischen Behandlung für lokal/regional fortgeschrittene rezidivierende, Stadium IIIb/IV oder metastasierende Erkrankungen. Zwei Behandlungskomponenten müssen in derselben Linie oder als separate Therapielinien erhalten worden sein: maximal 1 Linie eines platinhaltigen Chemotherapieschemas und maximal 1 Linie eines PD(L)1-mAb-haltigen Schemas. Keine EGFR-, ALK-, ROS1-positiven Tumormutationen. Patienten mit bekannten BRAF-molekularen Veränderungen müssen eine Krankheitsprogression nach Erhalt der lokal verfügbaren SoC-Behandlung für die molekulare Veränderung gehabt haben

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit Avelumab oder Regorafenib,
2. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder alle anderen Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen), mit Ausnahme von Kohorte H
3. Hinweise auf progressive oder symptomatische oder neu diagnostizierte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder der Leptomeninge,
4. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode wie oben beschrieben anwenden;
5. Teilnahme an einer Studie mit medizinischer oder therapeutischer Intervention in den letzten 30 Tagen,
6. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie,
7. Patienten, die aus geografischen, familiären, sozialen oder psychologischen Gründen nicht in der Lage sind, den Studienverfahren zu folgen und diese einzuhalten,
8. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein beteiligtes Studienmedikament oder seine Formulierungsbestandteile,

9. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird:

   1. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt
   2. Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatz und in Dosen von ≤ 10 mg oder 10 mg äquivalentem Prednison pro Tag verabreicht werden
   3. Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel
10. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung,
11. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans oder einer interstitiellen Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen bei der Aufnahme. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig,
12. Hat eine bekannte Hepatitis B oder Hepatitis C, aktiv und/oder behandelt durch eine antivirale Therapie
13. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immunschwächevirus (HIV) (HIV1/2-Antikörper) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS),
14. Spot-Urin darf nicht 1+ oder mehr Protein im Urin aufweisen oder der Patient benötigt eine wiederholte Urinanalyse,
15. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation,
16. Nicht heilende Wunde, nicht heilendes Geschwür oder nicht heilender Knochenbruch, der eine orthopädische Behandlung erfordert,
17. Patienten mit Anzeichen oder Anamnese einer blutenden Diathese, unabhängig vom Schweregrad,
18. Jegliche Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation,
19. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation (mit Ausnahme einer angemessen behandelten katheterbedingten Venenthrombose, die mehr als einen Monat vor Beginn der Studienmedikation auftritt). Beginn der Studienmedikation),
20. Andauernde Infektion > Grad 2 gemäß NCI CTCAE v5.0,
21. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg) trotz optimaler medizinischer Behandlung,
22. Herzinsuffizienz ≥ New York Heart Association (NHYA) Klasse 2,
23. Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen),
24. Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation,
25. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen,
26. Schwangere oder stillende Patientinnen,
27. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die unter gesetzlicher Vormundschaft stehen,
28. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation,
29. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch,
30. Die Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Prüfung ist verboten, außer bei der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
31. Patienten mit Erkrankungen, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen, Tabletten zu schlucken und zu behalten,
32. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden,
33. Patient mit oraler Antikoagulationstherapie,
34. Verdacht auf oder bekannte intraabdominale Fistel.
35. Für Kohorte H: erhielten mehr als 2 vorherige Therapielinien für NSCLC, einschließlich Patienten mit BRAF-molekularer Veränderung und Patienten mit bekannten EGFR/ALK/ROS1-molekularen Veränderungen sind ausgeschlossen