A metformin farmakológiája az emberi rákos megbetegedésekben: az alapelv vizsgálata
2022. november 30. frissítette: Joseph D. Phillips, MD., Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Metformin Farmakológia az emberi rákban
Ez egy műtét előtti (elv bizonyítéka, lehetőség ablaka) vizsgálat műtétileg reszekálható mellkasi daganatos betegeken a metformin steady-state szöveti és plazmakoncentrációinak meghatározására.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
A metformin rákellenes szerként való tesztelésének klinikai eredményeinek változatosságának megértéséhez fontos meghatározni a metformin szövetekben elérhető koncentrációit.
A metformin klinikai hatásai fokozatosan, több napos kezelés alatt fejlődnek ki.
A steady-state metformin plazmakoncentrációja korrelál az antihiperglikémiás válasszal.
Így az egyensúlyi koncentráció elérése ebben a tanulmányban lehetővé teszi a metformin legreprezentatívabb koncentrációinak pontos meghatározását normál és rákos szövetekben, valamint meghatározza az AMP-aktivált protein kináz (AMPK) jelátviteli különbségeit ezekben a szövetekben.
Mivel az elsődleges cél a metformin koncentrációjának meghatározása a daganatokban, a betegeket kiterjesztett felszabadulású metforminnal (ER) (Glucophage® XR) kezelik, 750 milligramm (mg) orális (PO) adagtól kezdve naponta egyszer (QD) 4 napon keresztül. , majd napi kétszer 750 mg PO-ra emelve a műtét előtt 3-6 napig.
Az FDA felírási információi azt mutatják, hogy a metformin az adagolás megkezdése után 24-48 órán belül eléri az egyensúlyi plazmakoncentrációt emberekben; így ennek a vizsgálatnak a 7-10 napos időtartama elegendő időt biztosít a metforminnak az egyensúlyi plazmakoncentráció eléréséhez, a szövetekben való esetleges felhalmozódásra szánt időn felül.
A metformin koncentrációját validált folyadékkromatográfiás-tömegspektrometriás (LC-MS/MS) vizsgálattal kell mérni.
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Tényleges)
18
Fázis
- 1. korai fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
New Hampshire
-
Lebanon, New Hampshire, Egyesült Államok, 03756
- Dartmouth Hitchcock Medical Center
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Mellkasi eredetű invazív, rosszindulatú szolid daganat (pl. tüdő, nyelőcső, csecsemőmirigy, mesothelioma, mellkasfal, mediastinum, légcső, mellhártya), melynek célja a kezelés vagy a biopszia műtéttel az ellátás standardjaként. A daganatnak ≥2 centiméteresnek (cm) kell lennie.
- A multicentrikus betegségben szenvedő betegek jogosultak. Kutatási célokra minden rendelkezésre álló daganatból mintát kérnek.
- Azok a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akiket metforminnal (bármilyen dózisban) kezelnek a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában klinikai indikáció alapján, jogosultak, és folytatják a metformin-kezelést a klinikailag indokolt módon a műtét előtti vizsgálati időszak alatt. A metformin adagját NEM módosítják.
- Azoknak a betegeknek, akik a vizsgálatba való belépés időpontjában nem szedtek metformint, készen kell állniuk arra, hogy elnyújtott felszabadulású metformint szedjenek (Glucophage® XR, 750 mg QD 4 napig, majd 750 mg BID 3-6 napig) összesen 7-10 nappal a vizsgálat előtt. sebészet.
- A betegeknek nem szükséges cukorbetegség diagnózisa, hogy részt vegyenek a vizsgálatban.
- Minden betegnek hajlandónak kell lennie gyógyszernapló vezetésére, amelyben feltünteti a metformin beadásának dátumát és időpontját.
A betegeknek meg kell felelniük a következő klinikai laboratóriumi kritériumoknak:
- Az abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1500/mm3 és a vérlemezkeszám legalább 75 000/mm3.
- Az összbilirubin a normál tartomány felső határának (ULN) 1,5-szerese vagy azzal egyenlő.
- Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) kisebb vagy egyenlő, mint 3x ULN.
- Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) > 60 ml/perc/1,73 m2 vagy becsült kreatinin-clearance (eCrCL) > 60 ml/perc
- Tudatos beleegyezés adásának képessége.
- A betegeknek 20 milliliter (ml) vért kell biztosítaniuk kutatási célokra.
- A páciensnek hajlandónak kell lennie arra, hogy beleegyezését adja az archivált szövet kutatási célú felhasználásához.
Kizárási kritériumok:
- Cukorbetegség története, amelyet jelenleg metformin nélkül kezelnek.
- Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés időpontjában nem szednek metformint klinikai indikációra, és akiknek radiográfiás elemzésre lesz szükségük jódtartalmú kontrasztanyaggal a metformin vizsgálati kezelési időszak alatt.
- Ez a kritérium nem vonatkozik azokra a betegekre, akik klinikailag indokolt metformint szednek a vizsgálatba való belépéskor.
- Az anamnézisben szereplő májbetegség a felvételben szereplők feletti májfunkciós tesztekkel (LFT) meghatározottak szerint
- Ismert túlérzékenység a metforminnal szemben.
- Reaktív hipoglikémia anamnézisében.
- Aktív vagy anamnézisben szereplő tejsavas acidózis, metabolikus acidózis vagy diabéteszes ketoacidózis.
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Alapvető tudomány
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Metformin
A bevont betegeket metforminnal kezelik (szájon át adva; 750 mg QD 4 napig, majd 750 mg BID 3-6 napig; vagy klinikailag javallott metforminnal) összesen 7-10 nappal a műtét előtt, egészen az előző éjszakáig. sebészet.
|
A műtét előtt metformint kapnak a betegek.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A metformin tüdődaganat szöveti koncentrációja
Időkeret: A műtéttől számított 7 napon belül
|
A metformin tumoron belüli koncentrációjának meghatározására, az átlag ≤25%-os szórásával, mellkasi eredetű szolid daganatos betegekben nyújtott felszabadulású metformint adtunk.
|
A műtéttől számított 7 napon belül
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A metformin koncentrációja a zsírszövetben
Időkeret: A műtéttől számított 7 napon belül
|
A metformin koncentrációjának meghatározása a zsírszövetben.
|
A műtéttől számított 7 napon belül
|
|
A metformin koncentrációja a tumorral szomszédos normál szövetben
Időkeret: A műtéttől számított 7 napon belül
|
A metformin koncentrációjának meghatározása a tumorral szomszédos normál szövetekben.
|
A műtéttől számított 7 napon belül
|
|
A metformin koncentrációja a plazmában.
Időkeret: A műtéttől számított 7 napon belül
|
A metformin plazmakoncentrációjának meghatározása.
|
A műtéttől számított 7 napon belül
|
|
A metformin koncentrációja a teljes vérben.
Időkeret: A műtéttől számított 7 napon belül
|
A metformin koncentrációjának meghatározása a teljes vérben.
|
A műtéttől számított 7 napon belül
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
AMPK tevékenységmódosítások.
Időkeret: A műtéttől számított 7 napon belül.
|
Annak meghatározása, hogy a metformin megváltoztatja-e az AMPK aktivitást a tumorsejtekben.
|
A műtéttől számított 7 napon belül.
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Joseph Phillips, MD, Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Publikációk és hasznos linkek
A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.
Általános kiadványok
- Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65. Erratum In: Lancet 1998 Nov 7;352(9139):1558.
- Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin Sci (Lond). 2012 Mar;122(6):253-70. doi: 10.1042/CS20110386.
- Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001 Oct;108(8):1167-74. doi: 10.1172/JCI13505.
- Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005 Jun 4;330(7503):1304-5. doi: 10.1136/bmj.38415.708634.F7. Epub 2005 Apr 22. No abstract available.
- Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res (Phila). 2010 Nov;3(11):1451-61. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0157. Epub 2010 Oct 12.
- Jiralerspong S, Palla SL, Giordano SH, Meric-Bernstam F, Liedtke C, Barnett CM, Hsu L, Hung MC, Hortobagyi GN, Gonzalez-Angulo AM. Metformin and pathologic complete responses to neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with breast cancer. J Clin Oncol. 2009 Jul 10;27(20):3297-302. doi: 10.1200/JCO.2009.19.6410. Epub 2009 Jun 1.
- Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2012 Apr;35(4):731-7. doi: 10.2337/dc11-1299.
- Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care. 2011 Jun;34(6):1431-7. doi: 10.2337/dc10-2361. No abstract available.
- Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B; American Diabetes Association; European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. doi: 10.2337/dc08-9025. Epub 2008 Oct 22.
- Witters LA. The blooming of the French lilac. J Clin Invest. 2001 Oct;108(8):1105-7. doi: 10.1172/JCI14178. No abstract available.
- Graham GG, Punt J, Arora M, Day RO, Doogue MP, Duong JK, Furlong TJ, Greenfield JR, Greenup LC, Kirkpatrick CM, Ray JE, Timmins P, Williams KM. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 2011 Feb;50(2):81-98. doi: 10.2165/11534750-000000000-00000.
- Christensen MM, Brasch-Andersen C, Green H, Nielsen F, Damkier P, Beck-Nielsen H, Brosen K. The pharmacogenetics of metformin and its impact on plasma metformin steady-state levels and glycosylated hemoglobin A1c. Pharmacogenet Genomics. 2011 Dec;21(12):837-50. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834c0010. Erratum In: Pharmacogenet Genomics. 2015 Jan;25(1):48-50.
- Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009 Sep;32(9):1620-5. doi: 10.2337/dc08-2175. Epub 2009 Jun 29.
- Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care. 2010 Jul;33(7):1674-85. doi: 10.2337/dc10-0666.
- DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 1995 Aug 31;333(9):541-9. doi: 10.1056/NEJM199508313330902.
- Tucker GT, Casey C, Phillips PJ, Connor H, Ward JD, Woods HF. Metformin kinetics in healthy subjects and in patients with diabetes mellitus. Br J Clin Pharmacol. 1981 Aug;12(2):235-46. doi: 10.1111/j.1365-2125.1981.tb01206.x.
- Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S, Jick SS, Meier CR. Long-term metformin use is associated with decreased risk of breast cancer. Diabetes Care. 2010 Jun;33(6):1304-8. doi: 10.2337/dc09-1791. Epub 2010 Mar 18.
- Rena G, Pearson ER, Sakamoto K. Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights? Diabetologia. 2013 Sep;56(9):1898-906. doi: 10.1007/s00125-013-2991-0. Epub 2013 Jul 9.
- Gunton JE, Delhanty PJ, Takahashi S, Baxter RC. Metformin rapidly increases insulin receptor activation in human liver and signals preferentially through insulin-receptor substrate-2. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Mar;88(3):1323-32. doi: 10.1210/jc.2002-021394. Erratum In: J Clin Endocrinol Metab. 2004 Jan;89(1):434.
- El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Averet N, Rigoulet M, Leverve X. Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the respiratory chain complex I. J Biol Chem. 2000 Jan 7;275(1):223-8. doi: 10.1074/jbc.275.1.223.
- Hurst RT, Lee RW. Increased incidence of coronary atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus: mechanisms and management. Ann Intern Med. 2003 Nov 18;139(10):824-34. doi: 10.7326/0003-4819-139-10-200311180-00010.
- Timmins P, Donahue S, Meeker J, Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a novel extended-release metformin formulation. Clin Pharmacokinet. 2005;44(7):721-9. doi: 10.2165/00003088-200544070-00004.
- Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S, Castro RA, Ianculescu AG, Yue L, Lo JC, Burchard EG, Brett CM, Giacomini KM. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J Clin Invest. 2007 May;117(5):1422-31. doi: 10.1172/JCI30558.
- Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer. Gastroenterology. 2009 Aug;137(2):482-8. doi: 10.1053/j.gastro.2009.04.013. Epub 2009 Apr 16.
- Wright JL, Stanford JL. Metformin use and prostate cancer in Caucasian men: results from a population-based case-control study. Cancer Causes Control. 2009 Nov;20(9):1617-22. doi: 10.1007/s10552-009-9407-y. Epub 2009 Aug 4.
- Xu H, Aldrich MC, Chen Q, Liu H, Peterson NB, Dai Q, Levy M, Shah A, Han X, Ruan X, Jiang M, Li Y, Julien JS, Warner J, Friedman C, Roden DM, Denny JC. Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality. J Am Med Inform Assoc. 2015 Jan;22(1):179-91. doi: 10.1136/amiajnl-2014-002649. Epub 2014 Jul 22.
- Chae YK, Arya A, Malecek MK, Shin DS, Carneiro B, Chandra S, Kaplan J, Kalyan A, Altman JK, Platanias L, Giles F. Repurposing metformin for cancer treatment: current clinical studies. Oncotarget. 2016 Jun 28;7(26):40767-40780. doi: 10.18632/oncotarget.8194.
- Dowling RJ, Zakikhani M, Fantus IG, Pollak M, Sonenberg N. Metformin inhibits mammalian target of rapamycin-dependent translation initiation in breast cancer cells. Cancer Res. 2007 Nov 15;67(22):10804-12. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-2310.
- Mohammed A, Janakiram NB, Brewer M, Ritchie RL, Marya A, Lightfoot S, Steele VE, Rao CV. Antidiabetic Drug Metformin Prevents Progression of Pancreatic Cancer by Targeting in Part Cancer Stem Cells and mTOR Signaling. Transl Oncol. 2013 Dec 1;6(6):649-59. doi: 10.1593/tlo.13556. eCollection 2013 Dec 1.
- Zakikhani M, Blouin MJ, Piura E, Pollak MN. Metformin and rapamycin have distinct effects on the AKT pathway and proliferation in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat. 2010 Aug;123(1):271-9. doi: 10.1007/s10549-010-0763-9. Epub 2010 Feb 5.
- Jalving M, Gietema JA, Lefrandt JD, de Jong S, Reyners AK, Gans RO, de Vries EG. Metformin: taking away the candy for cancer? Eur J Cancer. 2010 Sep;46(13):2369-80. doi: 10.1016/j.ejca.2010.06.012. Epub 2010 Jul 23.
- Poloz Y, Stambolic V. Obesity and cancer, a case for insulin signaling. Cell Death Dis. 2015 Dec 31;6(12):e2037. doi: 10.1038/cddis.2015.381.
- Camacho L, Dasgupta A, Jiralerspong S. Metformin in breast cancer - an evolving mystery. Breast Cancer Res. 2015 Jun 26;17(1):88. doi: 10.1186/s13058-015-0598-8.
- Dowling RJ, Lam S, Bassi C, Mouaaz S, Aman A, Kiyota T, Al-Awar R, Goodwin PJ, Stambolic V. Metformin Pharmacokinetics in Mouse Tumors: Implications for Human Therapy. Cell Metab. 2016 Apr 12;23(4):567-8. doi: 10.1016/j.cmet.2016.03.006. No abstract available.
- Kajbaf F, De Broe ME, Lalau JD. Therapeutic Concentrations of Metformin: A Systematic Review. Clin Pharmacokinet. 2016 Apr;55(4):439-59. doi: 10.1007/s40262-015-0323-x.
- Glucophage XR product insert. https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0ahUKEwjcrMLO8cPXAhWGZiYKHVe1DoMQFggrMAA&url=https%3A%2F%2Fpackageinserts.bms.com%2Fpi%2Fpi_glucophage.pdf&usg=AOvVaw2zAbyMgwlF7wxaXv60vtv3.
- Wadamori N, Shinohara R, Ishihara Y. Photoacoustic depth profiling of a skin model for non-invasive glucose measurement. Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc. 2008;2008:5644-7. doi: 10.1109/IEMBS.2008.4650494.
- Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S, Wiley C, Selvin E, Wilson R, Bass EB, Brancati FL. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2007 Sep 18;147(6):386-99. doi: 10.7326/0003-4819-147-6-200709180-00178. Epub 2007 Jul 16. Erratum In: Ann Intern Med. 2007 Dec 18;147(12):887.
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
2018. május 15.
Elsődleges befejezés (Tényleges)
2021. november 30.
A tanulmány befejezése (Tényleges)
2021. november 30.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2018. március 14.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2018. március 23.
Első közzététel (Tényleges)
2018. március 26.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
2023. október 3.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2022. november 30.
Utolsó ellenőrzés
2022. november 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- D17188
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
NEM
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Igen
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Nem
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Nem
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .