Farmakologie metforminu u lidských rakovin: Proof of Principle Study
30. listopadu 2022 aktualizováno: Joseph D. Phillips, MD., Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Farmakologie metforminu u lidských rakovin
Toto je předchirurgická studie (důkaz principu, okno příležitosti) u pacientů s chirurgicky resekabilními nádory hrudníku za účelem stanovení tkáňových a plazmatických koncentrací metforminu v ustáleném stavu.
Přehled studie
Detailní popis
Abychom porozuměli variabilitě klinických výsledků testujících metformin jako protirakovinnou látku, je důležité určit koncentrace metforminu, které jsou dosažitelné ve tkáni.
Klinické účinky metforminu se vyvíjejí postupně během několika dnů léčby.
Plazmatické koncentrace metforminu v ustáleném stavu korelují s antihyperglykemickou odpovědí.
Dosažení koncentrací v ustáleném stavu v této studii tedy umožní přesné stanovení nejreprezentativnějších koncentrací metforminu v normálních a rakovinných tkáních a také určí rozdíly v signalizaci AMP-aktivované proteinkinázy (AMPK) v těchto tkáních.
Protože primárním cílem je určit koncentraci metforminu v nádorech, budou pacienti léčeni metforminem s prodlouženým uvolňováním (ER) (Glucophage® XR), počínaje dávkou 750 miligramů (mg) perorálně (PO) jednou denně (QD) po dobu 4 dnů. poté eskalaci na 750 mg PO dvakrát denně (BID) po dobu 3-6 dnů před operací.
Informace o předepisování FDA naznačují, že metformin dosahuje ustálených plazmatických koncentrací během 24–48 hodin po zahájení podávání u lidí; 7 až 10denní časový rámec této studie tedy poskytne metforminu dostatek času k dosažení ustálených plazmatických koncentrací, navíc k času vyhrazenému pro potenciální akumulaci ve tkáních.
Koncentrace metforminu budou měřeny pomocí validovaného testu kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie (LC-MS/MS).
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
18
Fáze
- Raná fáze 1
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
New Hampshire
-
Lebanon, New Hampshire, Spojené státy, 03756
- Dartmouth Hitchcock Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Invazivní maligní solidní nádor hrudního původu (např. plic, jícnu, brzlíku, mezoteliomu, hrudní stěny, mediastina, průdušnice, pohrudnice) se záměrem léčby nebo biopsie chirurgicky jako standardní péče. Nádor musí být ≥2 centimetry (cm).
- Vhodné jsou pacienti s multicentrickým onemocněním. Pro výzkumné účely jsou požadovány vzorky ze všech dostupných nádorů.
- Pacienti s diabetes mellitus 2. typu léčení metforminem (jakákoli dávka) pro klinickou indikaci v době zařazení do studie jsou způsobilí a budou pokračovat v léčbě metforminem, jak je klinicky indikováno během období předoperační studie. Jejich dávka metforminu NEBUDE měněna.
- Pacienti, kteří v době vstupu do studie neužívají metformin, musí být ochotni užívat metformin s prodlouženým uvolňováním (Glucophage® XR, 750 mg QD po dobu 4 dnů, poté 750 mg BID po dobu 3-6 dnů) celkem 7-10 dnů před zahájením studie. chirurgická operace.
- Pacienti nepotřebují k zařazení do studie diagnózu diabetu.
- Všichni pacienti musí být ochotni vést si lékový deník s datem a časem podání metforminu.
Pacienti musí splňovat následující klinická laboratorní kritéria:
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovný 1 500/mm3 a počet krevních destiček vyšší nebo rovný 75 000/mm3.
- Celkový bilirubin je nižší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálního rozmezí (ULN).
- Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) menší nebo rovna 3x ULN.
- Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m2 nebo odhadovaná clearance kreatininu (eCrCL) > 60 ml/min
- Schopnost dát informovaný souhlas.
- Pacienti musí být ochotni poskytnout 20 mililitrů (ml) krve pro výzkumné použití.
- Pacient musí být ochoten poskytnout souhlas s použitím archivované tkáně pro výzkum.
Kritéria vyloučení:
- Diabetes v anamnéze, který je v současné době léčen bez metforminu.
- Pacienti, kteří v době vstupu do studie neužívají metformin pro klinickou indikaci a kteří budou během období léčby metforminem potřebovat radiografickou analýzu s jodovanou kontrastní látkou.
- Toto kritérium se nevztahuje na pacienty užívající klinicky indikovaný metformin v době vstupu do studie.
- Anamnéza onemocnění jater, jak je definováno s jaterními funkčními testy (LFT) nad těmi, které byly zařazeny
- Známá přecitlivělost na metformin.
- Anamnéza reaktivní hypoglykémie.
- Aktivní nebo v anamnéze laktátová acidóza, metabolická acidóza nebo diabetická ketoacidóza.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Metformin
Zařazení pacienti budou léčeni metforminem (podávaným perorálně; 750 mg jednou denně po dobu 4 dnů, poté 750 mg dvakrát denně po dobu 3-6 dnů nebo klinicky indikovaným metforminem) celkem 7-10 dní před operací, až do noci před operací chirurgická operace.
|
Metformin bude pacientům podáván před operací.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Koncentrace metforminu v tkáni nádoru plic
Časové okno: Do 7 dnů od operace
|
Ke stanovení intratumorových koncentrací metforminu se směrodatnou odchylkou ≤ 25 % průměru u pacientů se solidními nádory hrudního původu byl podáván metformin s prodlouženým uvolňováním.
|
Do 7 dnů od operace
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Koncentrace metforminu v tukové tkáni
Časové okno: Do 7 dnů od operace
|
Stanovit koncentraci metforminu v tukové tkáni.
|
Do 7 dnů od operace
|
|
Koncentrace metforminu v normální tkáni sousedící s nádorem
Časové okno: Do 7 dnů od operace
|
Stanovit koncentraci metforminu v normální tkáni sousedící s nádorem.
|
Do 7 dnů od operace
|
|
Koncentrace metforminu v plazmě.
Časové okno: Do 7 dnů od operace
|
Stanovení koncentrace metforminu v plazmě.
|
Do 7 dnů od operace
|
|
Koncentrace metforminu v plné krvi.
Časové okno: Do 7 dnů od operace
|
Stanovení koncentrace metforminu v plné krvi.
|
Do 7 dnů od operace
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změny aktivity AMPK.
Časové okno: Do 7 dnů od operace.
|
Stanovit, zda metformin mění aktivitu AMPK v nádorových buňkách.
|
Do 7 dnů od operace.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Joseph Phillips, MD, Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65. Erratum In: Lancet 1998 Nov 7;352(9139):1558.
- Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin Sci (Lond). 2012 Mar;122(6):253-70. doi: 10.1042/CS20110386.
- Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001 Oct;108(8):1167-74. doi: 10.1172/JCI13505.
- Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005 Jun 4;330(7503):1304-5. doi: 10.1136/bmj.38415.708634.F7. Epub 2005 Apr 22. No abstract available.
- Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res (Phila). 2010 Nov;3(11):1451-61. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0157. Epub 2010 Oct 12.
- Jiralerspong S, Palla SL, Giordano SH, Meric-Bernstam F, Liedtke C, Barnett CM, Hsu L, Hung MC, Hortobagyi GN, Gonzalez-Angulo AM. Metformin and pathologic complete responses to neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with breast cancer. J Clin Oncol. 2009 Jul 10;27(20):3297-302. doi: 10.1200/JCO.2009.19.6410. Epub 2009 Jun 1.
- Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2012 Apr;35(4):731-7. doi: 10.2337/dc11-1299.
- Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care. 2011 Jun;34(6):1431-7. doi: 10.2337/dc10-2361. No abstract available.
- Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B; American Diabetes Association; European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. doi: 10.2337/dc08-9025. Epub 2008 Oct 22.
- Witters LA. The blooming of the French lilac. J Clin Invest. 2001 Oct;108(8):1105-7. doi: 10.1172/JCI14178. No abstract available.
- Graham GG, Punt J, Arora M, Day RO, Doogue MP, Duong JK, Furlong TJ, Greenfield JR, Greenup LC, Kirkpatrick CM, Ray JE, Timmins P, Williams KM. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 2011 Feb;50(2):81-98. doi: 10.2165/11534750-000000000-00000.
- Christensen MM, Brasch-Andersen C, Green H, Nielsen F, Damkier P, Beck-Nielsen H, Brosen K. The pharmacogenetics of metformin and its impact on plasma metformin steady-state levels and glycosylated hemoglobin A1c. Pharmacogenet Genomics. 2011 Dec;21(12):837-50. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834c0010. Erratum In: Pharmacogenet Genomics. 2015 Jan;25(1):48-50.
- Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009 Sep;32(9):1620-5. doi: 10.2337/dc08-2175. Epub 2009 Jun 29.
- Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care. 2010 Jul;33(7):1674-85. doi: 10.2337/dc10-0666.
- DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 1995 Aug 31;333(9):541-9. doi: 10.1056/NEJM199508313330902.
- Tucker GT, Casey C, Phillips PJ, Connor H, Ward JD, Woods HF. Metformin kinetics in healthy subjects and in patients with diabetes mellitus. Br J Clin Pharmacol. 1981 Aug;12(2):235-46. doi: 10.1111/j.1365-2125.1981.tb01206.x.
- Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S, Jick SS, Meier CR. Long-term metformin use is associated with decreased risk of breast cancer. Diabetes Care. 2010 Jun;33(6):1304-8. doi: 10.2337/dc09-1791. Epub 2010 Mar 18.
- Rena G, Pearson ER, Sakamoto K. Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights? Diabetologia. 2013 Sep;56(9):1898-906. doi: 10.1007/s00125-013-2991-0. Epub 2013 Jul 9.
- Gunton JE, Delhanty PJ, Takahashi S, Baxter RC. Metformin rapidly increases insulin receptor activation in human liver and signals preferentially through insulin-receptor substrate-2. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Mar;88(3):1323-32. doi: 10.1210/jc.2002-021394. Erratum In: J Clin Endocrinol Metab. 2004 Jan;89(1):434.
- El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Averet N, Rigoulet M, Leverve X. Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the respiratory chain complex I. J Biol Chem. 2000 Jan 7;275(1):223-8. doi: 10.1074/jbc.275.1.223.
- Hurst RT, Lee RW. Increased incidence of coronary atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus: mechanisms and management. Ann Intern Med. 2003 Nov 18;139(10):824-34. doi: 10.7326/0003-4819-139-10-200311180-00010.
- Timmins P, Donahue S, Meeker J, Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a novel extended-release metformin formulation. Clin Pharmacokinet. 2005;44(7):721-9. doi: 10.2165/00003088-200544070-00004.
- Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S, Castro RA, Ianculescu AG, Yue L, Lo JC, Burchard EG, Brett CM, Giacomini KM. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J Clin Invest. 2007 May;117(5):1422-31. doi: 10.1172/JCI30558.
- Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer. Gastroenterology. 2009 Aug;137(2):482-8. doi: 10.1053/j.gastro.2009.04.013. Epub 2009 Apr 16.
- Wright JL, Stanford JL. Metformin use and prostate cancer in Caucasian men: results from a population-based case-control study. Cancer Causes Control. 2009 Nov;20(9):1617-22. doi: 10.1007/s10552-009-9407-y. Epub 2009 Aug 4.
- Xu H, Aldrich MC, Chen Q, Liu H, Peterson NB, Dai Q, Levy M, Shah A, Han X, Ruan X, Jiang M, Li Y, Julien JS, Warner J, Friedman C, Roden DM, Denny JC. Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality. J Am Med Inform Assoc. 2015 Jan;22(1):179-91. doi: 10.1136/amiajnl-2014-002649. Epub 2014 Jul 22.
- Chae YK, Arya A, Malecek MK, Shin DS, Carneiro B, Chandra S, Kaplan J, Kalyan A, Altman JK, Platanias L, Giles F. Repurposing metformin for cancer treatment: current clinical studies. Oncotarget. 2016 Jun 28;7(26):40767-40780. doi: 10.18632/oncotarget.8194.
- Dowling RJ, Zakikhani M, Fantus IG, Pollak M, Sonenberg N. Metformin inhibits mammalian target of rapamycin-dependent translation initiation in breast cancer cells. Cancer Res. 2007 Nov 15;67(22):10804-12. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-2310.
- Mohammed A, Janakiram NB, Brewer M, Ritchie RL, Marya A, Lightfoot S, Steele VE, Rao CV. Antidiabetic Drug Metformin Prevents Progression of Pancreatic Cancer by Targeting in Part Cancer Stem Cells and mTOR Signaling. Transl Oncol. 2013 Dec 1;6(6):649-59. doi: 10.1593/tlo.13556. eCollection 2013 Dec 1.
- Zakikhani M, Blouin MJ, Piura E, Pollak MN. Metformin and rapamycin have distinct effects on the AKT pathway and proliferation in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat. 2010 Aug;123(1):271-9. doi: 10.1007/s10549-010-0763-9. Epub 2010 Feb 5.
- Jalving M, Gietema JA, Lefrandt JD, de Jong S, Reyners AK, Gans RO, de Vries EG. Metformin: taking away the candy for cancer? Eur J Cancer. 2010 Sep;46(13):2369-80. doi: 10.1016/j.ejca.2010.06.012. Epub 2010 Jul 23.
- Poloz Y, Stambolic V. Obesity and cancer, a case for insulin signaling. Cell Death Dis. 2015 Dec 31;6(12):e2037. doi: 10.1038/cddis.2015.381.
- Camacho L, Dasgupta A, Jiralerspong S. Metformin in breast cancer - an evolving mystery. Breast Cancer Res. 2015 Jun 26;17(1):88. doi: 10.1186/s13058-015-0598-8.
- Dowling RJ, Lam S, Bassi C, Mouaaz S, Aman A, Kiyota T, Al-Awar R, Goodwin PJ, Stambolic V. Metformin Pharmacokinetics in Mouse Tumors: Implications for Human Therapy. Cell Metab. 2016 Apr 12;23(4):567-8. doi: 10.1016/j.cmet.2016.03.006. No abstract available.
- Kajbaf F, De Broe ME, Lalau JD. Therapeutic Concentrations of Metformin: A Systematic Review. Clin Pharmacokinet. 2016 Apr;55(4):439-59. doi: 10.1007/s40262-015-0323-x.
- Glucophage XR product insert. https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0ahUKEwjcrMLO8cPXAhWGZiYKHVe1DoMQFggrMAA&url=https%3A%2F%2Fpackageinserts.bms.com%2Fpi%2Fpi_glucophage.pdf&usg=AOvVaw2zAbyMgwlF7wxaXv60vtv3.
- Wadamori N, Shinohara R, Ishihara Y. Photoacoustic depth profiling of a skin model for non-invasive glucose measurement. Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc. 2008;2008:5644-7. doi: 10.1109/IEMBS.2008.4650494.
- Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S, Wiley C, Selvin E, Wilson R, Bass EB, Brancati FL. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2007 Sep 18;147(6):386-99. doi: 10.7326/0003-4819-147-6-200709180-00178. Epub 2007 Jul 16. Erratum In: Ann Intern Med. 2007 Dec 18;147(12):887.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
15. května 2018
Primární dokončení (Aktuální)
30. listopadu 2021
Dokončení studie (Aktuální)
30. listopadu 2021
Termíny zápisu do studia
První předloženo
14. března 2018
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
23. března 2018
První zveřejněno (Aktuální)
26. března 2018
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
3. října 2023
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
30. listopadu 2022
Naposledy ověřeno
1. listopadu 2022
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- D17188
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
NE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .