Durvalumab Plus Tremelimumab progresszív, refrakter, előrehaladott pajzsmirigykarcinómában szenvedő betegek kezelésére – A DUTHY-próba (DUTHY)

Bevételi kritériumok:

• A vizsgálati alanytól kapott írásos beleegyezés a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
• Életkor ≥ 18 év a tanulmányba lépéskor.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• Testtömeg >30 kg.
• Megerősített differenciált pajzsmirigyrák (papilláris, follikuláris, rosszul differenciált és Hürtle sejtes), medulláris pajzsmirigyrák és anaplasztikus pajzsmirigyrák.
• Rendelkezésre álló tumor- és vérminták transzlációs kutatáshoz

• A betegeknek meg kell felelniük az alábbi kritériumok egyikének:

  1. 1. kohorsz: Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus differenciált pajzsmirigyrákban szenvedő betegek (beleértve a papilláris, follikuláris, rosszul differenciált és Hürthle-sejtes karcinómát) a betegség progresszióját követően, szisztémás MKI-kezelésben. A betegeket a Lenvatinib-kezelés progressziója után (függetlenül a korábbi vonalaktól) vagy legalább két korábbi MKI-n való progressziót követően lehetett bevonni a vizsgálatba, amelyek tartalmazhatják vagy nem tartalmazzák a lenvatinibet. Előzetes immunkontroll-gátlókkal végzett kezelés nem megengedett. Azok a betegek, akik elviselhetetlen toxicitást okoznak az MKI-vel szemben, és megfelelnek az előzetes felvételi kritériumoknak, és a terápia leállítása után a RECIST v1.1 által a betegség progresszióját tapasztalják.
  2. 2. kohorsz: Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus medulláris pajzsmirigyrákban szenvedő betegek szisztémás MKI-kezelést követően progressziót követően. A betegeket a Vandetanib-ra való progresszió után (függetlenül a korábbi vonalaktól) vagy legalább két olyan korábbi MKI-ig lehetett bevonni a vizsgálatba, amelyek tartalmazzák vagy nem tartalmazzák a vandetanibet. Előzetes immunkontroll-gátlókkal végzett kezelés nem megengedett. Azok a betegek, akik elviselhetetlen toxicitást okoznak az MKI-vel szemben, és megfelelnek az előzetes felvételi kritériumoknak, és a terápia leállítása után a RECIST v1.1 által a betegség progresszióját tapasztalják.
  3. 3. kohorsz: lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus anaplasztikus pajzsmirigyrákban szenvedő betegek, a korábbi kezeléstől függetlenül. Előzetes immunkontroll-gátlókkal végzett kezelés nem megengedett.
• A korábbi terápiák száma nincs korlátozva.
• Várható élettartam > 3 hónap
• Megfelelő normál szervi és csontvelői működés az alábbiak szerint: a) Hemoglobin ≥9,0 g/dl. b) Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500/mm3. c) Thrombocytaszám ≥100 000/mm3. d) A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal konzultálva engedélyezettek. e) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5-szerese a normál intézményi felső határának. f) Mért kreatinin-clearance (CL) >40 ml/perc vagy számított kreatinin-CL>40mL/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján (Cockcroft és Gault 1976), vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához.
• A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek: a) Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szinttel rendelkeznek. az intézményben a menopauza utáni tartományban, vagy műtéti sterilizáláson (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás) esett át. b) Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoiás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt, az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt. > 1 éve volt az utolsó menstruáció, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, kétoldali salpingectomia vagy méheltávolítás).
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett viziteket és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 21 napban.
• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakában.
• Bármilyen korábbi kezelés PD1, PD-L1 vagy CTLA-4 gátlóval, beleértve a durvalumabot és a tremelimumabot.
• Bármilyen korábbi immunterápiás kezelés, beleértve az immunterápia és más rákellenes vagy célzott szerek kombinációit.
• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva a Fridericia-korrekció segítségével.
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot. A következők kivételek e kritérium alól: a) Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció). b) Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban, amely nem haladhatja meg a 10 mg/nap prednizont vagy ennek megfelelőjét. c) Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).
• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket: a) A ≥2 fokozatú neuropathiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik, miután konzultáció a tanulmányozó orvossal. b) Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• Bármilyen egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
• Allogén szervátültetés története.
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól: a) Vitiligo-ban vagy alopeciában szenvedő betegek. b) Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik stabil hormonpótlásban részesültek. c) Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás kezelést. d) Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően. e) Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Egyéb primer rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve: a) Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥5 évvel az IP első dózisa előtt, és alacsony a kiújulás kockázata. b) Megfelelően kezelt nem melanoma bőrrák vagy lentigomaligna betegségre utaló jelek nélkül. c) Megfelelően kezelt carcinoma in situ betegségre utaló jelek nélkül.
• Aktív primer immunhiány anamnézisében.
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C-t vagy humán immunhiány vírust ( pozitív HIV 1/2 antitestek). A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) szenvedő betegek jogosultak erre. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig, illetve a durvalumabbal és tremelimumabbal kombinált kezelés esetén 180 napig.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
• A vizsgáló döntése, miszerint a beteg alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és a beteg valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.