Durvalumab plus tremelimumab voor de behandeling van patiënten met progressief, refractair gevorderd schildkliercarcinoom - het DUTHY-onderzoek (DUTHY)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
• Lichaamsgewicht >30kg.
• Bevestigde gedifferentieerde schildklierkanker (papillair, folliculair, slecht gedifferentieerd en Hürtle-cel), medullaire schildklierkanker en anaplastische schildklierkanker.
• Beschikbare tumor- en bloedmonsters voor translationeel onderzoek

• Patiënten moeten aan een van de volgende criteria voldoen:

  1. Cohort 1: Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde gedifferentieerde schildklierkanker (inclusief de subtypen papillair, folliculair, slecht gedifferentieerd en Hürthle-celcarcinoom) na ziekteprogressie op systemische therapie met MKI's. Patiënten zouden in het onderzoek kunnen worden gerekruteerd na progressie op Lenvatinib (ongeacht eerdere lijnen) of progressie op ten minste twee eerdere MKI's die al dan niet Lenvatinib bevatten. Voorafgaande therapie met immuuncontrolepuntremmers is niet toegestaan. Patiënten met ondraaglijke toxiciteit voor MKI's die voldoen aan de eerdere opnamecriteria en ziekteprogressie door RECIST v1.1 ervaren na het stoppen van de therapie, kunnen worden opgenomen.
  2. Cohort 2: Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde medullaire schildklierkanker na progressie op systemische therapie met MKI's. Patiënten zouden in het onderzoek kunnen worden gerekruteerd na progressie naar Vandetanib (ongeacht eerdere lijnen) of progressie naar ten minste twee eerdere MKI's die al dan niet Vandetanib bevatten. Voorafgaande therapie met immuuncontrolepuntremmers is niet toegestaan. Patiënten met ondraaglijke toxiciteit voor MKI's die voldoen aan de eerdere opnamecriteria en ziekteprogressie door RECIST v1.1 ervaren na het stoppen van de therapie, kunnen worden opgenomen.
  3. Cohort 3: Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde anaplastische schildklierkanker ongeacht eerdere therapie. Voorafgaande therapie met immuuncontrolepuntremmers is niet toegestaan.
• Geen beperking van het aantal eerdere therapieën.
• Levensverwachting >3 maanden
• Voldoende normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd: a) Hemoglobine ≥9,0 g/dl. b) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500 per mm3. c) Aantal bloedplaatjes ≥100.000 per mm3. d) Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts. e) AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal. f) Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring.
• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing: a) Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie). b) Vrouwen van ≥50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 21 dagen.
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
• Elke eerdere behandeling met een PD1-, PD-L1- of CTLA-4-remmer, inclusief durvalumab en tremelimumab.
• Elke eerdere behandeling met immunotherapie, inclusief combinaties van immunotherapie en andere middelen tegen kanker of gerichte middelen.
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fridericia's correctie.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalent corticosteroïd. Uitzonderingen op dit criterium zijn: a) Intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie). b) Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of een equivalent daarvan per dag. c) Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria: a) Patiënten met Graad ≥2 neuropathie zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de studiearts. b) Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn: a) Patiënten met vitiligo of alopecia. b) Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging. c) Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is. d) Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts. e) Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
• Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve: a) Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op recidief. b) Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigomaligna zonder tekenen van ziekte. c) Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte.
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie en 180 dagen voor een gecombineerde behandeling met durvalumab en tremelimumab.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.