Durvalumab Plus Tremelimumab w leczeniu pacjentów z postępującym, opornym na leczenie zaawansowanym rakiem tarczycy — badanie DUTHY (DUTHY)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda uzyskana od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Masa ciała >30kg.
• Potwierdzony rak zróżnicowany (brodawkowaty, pęcherzykowy, słabo zróżnicowany i z komórek Hürtle'a), rak rdzeniasty tarczycy i rak anaplastyczny tarczycy.
• Dostępne próbki guza i krwi do badań translacyjnych

• Pacjenci powinni spełniać jedno z poniższych kryteriów:

  1. Kohorta 1: Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub zróżnicowanym rakiem tarczycy z przerzutami (w tym podtypy raka brodawkowatego, pęcherzykowego, słabo zróżnicowanego i raka z komórek Hürthle'a) po progresji choroby podczas leczenia systemowego MKI. Pacjenci mogli zostać włączeni do badania po progresji po leczeniu lenwatynibem (niezależnie od wcześniejszych linii) lub po progresji po co najmniej dwóch wcześniejszych MKI, które mogą obejmować lenwatynib lub nie. Niedozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego. Pacjenci z niedopuszczalną toksycznością MKI, którzy spełniają wcześniejsze kryteria włączenia i u których wystąpiła progresja choroby według RECIST v1.1 po przerwaniu leczenia, mogą zostać włączeni.
  2. Kohorta 2: Pacjenci z rakiem rdzeniastym tarczycy miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po progresji po leczeniu ogólnoustrojowym MKI. Pacjenci mogą być rekrutowani do badania po progresji do leczenia wandetanibem (niezależnie od wcześniejszych linii) lub progresji do co najmniej dwóch wcześniejszych MKI, które mogą obejmować wandetanib lub nie. Niedozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego. Pacjenci z niedopuszczalną toksycznością MKI, którzy spełniają wcześniejsze kryteria włączenia i u których wystąpiła progresja choroby według RECIST v1.1 po przerwaniu leczenia, mogą zostać włączeni.
  3. Kohorta 3: Pacjenci z rakiem anaplastycznym tarczycy miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami niezależnie od wcześniejszego leczenia. Niedozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego.
• Brak ograniczeń liczby wcześniejszych terapii.
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
• Prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej: a) Hemoglobina ≥9,0 g/dl. b) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500 na mm3. c) Liczba płytek krwi ≥100 000 na mm3. d) Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem. e) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x instytucjonalna górna granica normy. f) Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.
• Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku: a) Kobiety w wieku <50 lat będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie będą miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli mają poziomy hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w okresie pomenopauzalnym dla placówki lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia). b) Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką >1 rok temu lub po sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 21 dni.
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1, PD-L1 lub CTLA-4, w tym durwalumabem i tremelimumabem.
• Wszelkie wcześniejsze leczenie immunoterapią, w tym kombinacją immunoterapii i innych leków przeciwnowotworowych lub celowanych.
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fridericii.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Następujące przypadki stanowią wyjątki od tego kryterium: a) Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe). b) ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika. c) Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia: a) Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacja z lekarzem prowadzącym badanie. b) Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Wyjątki od tego kryterium stanowią: a) Pacjenci z bielactwem lub łysieniem. b) Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej. c) Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego. d) Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie. e) Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem: a) Nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP io niskim potencjale ryzyka nawrotu. b) Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigomaligna bez objawów choroby. c) Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii i 180 dni w przypadku leczenia skojarzonego durwalumabem i tremelimumabem.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.