Durvalumab más tremelimumab para el tratamiento de pacientes con carcinoma de tiroides avanzado refractario y progresivo - El ensayo DUTHY (DUTHY)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Edad ≥ 18 años al momento del ingreso al estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Peso corporal > 30 kg.
• Cáncer de tiroides diferenciado confirmado (papilar, folicular, pobremente diferenciado y de células de Hürtle), cáncer de tiroides medular y cáncer de tiroides anaplásico.
• Muestras de sangre y tumor disponibles para la investigación traslacional

• Los pacientes deben cumplir con uno de los siguientes criterios:

  1. Cohorte 1: pacientes con cáncer de tiroides diferenciado metastásico o localmente avanzado (incluidos los subtipos de carcinoma papilar, folicular, pobremente diferenciado y de células de Hürthle) después de la progresión de la enfermedad con terapia sistémica con MKI. Los pacientes podrían ser reclutados en el estudio después de la progresión con Lenvatinib (independientemente de las líneas anteriores) o la progresión en al menos dos MKI previos que pueden incluir o no Lenvatinib. No se permite el tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios. Se pueden incluir pacientes con toxicidad intolerable a los MKI que cumplan con los criterios de inclusión anteriores y experimenten progresión de la enfermedad según RECIST v1.1 después de suspender la terapia.
  2. Cohorte 2: pacientes con cáncer de tiroides medular localmente avanzado o metastásico después de la progresión en la terapia sistémica con MKI. Los pacientes podrían ser reclutados en el estudio después de la progresión a vandetanib (independientemente de las líneas anteriores) o la progresión a al menos dos MKI previos que pueden o no incluir vandetanib. No se permite el tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios. Se pueden incluir pacientes con toxicidad intolerable a los MKI que cumplan con los criterios de inclusión anteriores y experimenten progresión de la enfermedad según RECIST v1.1 después de suspender la terapia.
  3. Cohorte 3: pacientes con cáncer de tiroides anaplásico metastásico o localmente avanzado independientemente del tratamiento previo. No se permite el tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
• Sin limitación del número de terapias previas.
• Esperanza de vida >3 meses
• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación: a) Hemoglobina ≥9.0 g/dL. b) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 por mm3. c) Recuento de plaquetas ≥100.000 por mm3. d) Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico. e) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad. f) Aclaramiento de creatinina (CL) medido >40 ml/min o CL de creatinina calculado>40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina.
• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad: a) Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo. en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía). b) Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año, o sometida a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 21 días.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1, PD-L1 o CTLA-4, incluidos durvalumab y tremelimumab.
• Cualquier tratamiento previo con inmunoterapia, incluidas combinaciones de inmunoterapia y otros agentes anticancerígenos o dirigidos.
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia.
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Las siguientes son excepciones a este criterio: a) Inyecciones de esteroides intranasales, inhalados, tópicos o locales (p. ej., inyección intraarticular). b) Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente. c) Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión: a) Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consulta con el Médico del Estudio. b) Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
• Historia del trasplante alogénico de órganos.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Se exceptúan de este criterio: a) Los pacientes con vitíligo o alopecia. b) Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal. c) Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica. d) Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio. e) Pacientes con enfermedad celíaca controlados únicamente con dieta.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto: a) Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia. b) Cáncer de piel no melanoma o lentigomaligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad. c) Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
• Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no deseen emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia y 180 días para el tratamiento combinado con durvalumab y tremelimumab.
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.