Durvalumab Plus Tremelimumab för behandling av patienter med progressivt, refraktärt avancerad sköldkörtelkarcinom - DUTHY-prövningen (DUTHY)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
• Kroppsvikt >30 kg.
• Bekräftad differentierad sköldkörtelcancer (papillär, follikulär, dåligt differentierad och Hürtle-cell), medullär sköldkörtelcancer och anaplastisk sköldkörtelcancer.
• Tillgängliga tumör- och blodprover för translationell forskning

• Patienter bör uppfylla något av följande kriterier:

  1. Kohort 1: Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad differentierad sköldkörtelcancer (inklusive subtyperna papillär, follikulär, dåligt differentierad och Hürthlecellscancer) efter sjukdomsprogression på systemisk terapi med MKI. Patienter kunde rekryteras i studien efter progression på Lenvatinib (oavsett tidigare linjer) eller progression på minst två tidigare MKI som kan inkludera Lenvatinib eller inte. Ingen tidigare behandling med immunkontrollpunktshämmare är tillåten. Patienter med oacceptabla toxicitet mot MKI som uppfyller de tidigare inklusionskriterierna och som upplever sjukdomsprogression av RECIST v1.1 efter avslutad behandling kan inkluderas.
  2. Kohort 2: Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad medullär sköldkörtelcancer efter progression på systemisk terapi med MKI. Patienter kan rekryteras i studien efter progression till Vandetanib (oavsett tidigare linjer) eller progression till minst två tidigare MKI som kan eller inte inkluderar Vandetanib. Ingen tidigare behandling med immunkontrollpunktshämmare är tillåten. Patienter med oacceptabla toxicitet mot MKI som uppfyller de tidigare inklusionskriterierna och som upplever sjukdomsprogression av RECIST v1.1 efter avslutad behandling kan inkluderas.
  3. Kohort 3: Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad anaplastisk sköldkörtelcancer oavsett tidigare behandling. Ingen tidigare behandling med immunkontrollpunktshämmare är tillåten.
• Ingen begränsning av antalet tidigare behandlingar.
• Förväntad livslängd >3 månader
• Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan: a) Hemoglobin ≥9,0 g/dL. b) Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500 per mm3. c) Trombocytantal ≥100 000 per mm3. d) Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast tillåts i samråd med sin läkare. e) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns. f) Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller Beräknat kreatinin CL>40mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.
• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller: a) Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon. i postmenopausal intervall för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). b) Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för >1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens för >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

• Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 21 dagarna.
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
• All tidigare behandling med en PD1-, PD-L1- eller CTLA-4-hämmare, inklusive durvalumab och tremelimumab.
• All tidigare behandling med immunterapi, inklusive kombinationer av immunterapi och andra anticancer eller målinriktade medel.
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fridericias korrigering.
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid. Följande är undantag från detta kriterium: a) Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion). b) Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande. c) Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna: a) Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren. b) Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
• Historik om allogen organtransplantation.
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium: a) Patienter med vitiligo eller alopeci. b) Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning. c) Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi. d) Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren får inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren. e) Patienter med celiaki kontrollerad av enbart diet.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• En annan primär malignitet i anamnesen förutom: a) Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall. b) Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigomaligna utan tecken på sjukdom. c) Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
• Historik med aktiv primär immunbrist.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda högeffektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi och 180 dagar för kombinerad behandling med durvalumab och tremelimumab.
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
• Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.