Durvalumab plus tremelimumab pour le traitement des patients atteints d'un carcinome thyroïdien avancé progressif et réfractaire - L'essai DUTHY (DUTHY)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit obtenu du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
• Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Poids corporel > 30 kg.
• Cancer différencié confirmé de la thyroïde (papillaire, folliculaire, peu différencié et à cellules de Hürtle), cancer médullaire de la thyroïde et cancer anaplasique de la thyroïde.
• Échantillons tumoraux et sanguins disponibles pour la recherche translationnelle

• Les patients doivent répondre à l'un des critères suivants :

  1. Cohorte 1 : Patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié localement avancé ou métastatique (y compris les sous-types de carcinome papillaire, folliculaire, peu différencié et à cellules de Hürthle) après progression de la maladie sous traitement systémique par les MKI. Les patients pourraient être recrutés dans l'étude après progression sous lenvatinib (indépendamment des lignées antérieures) ou progression sous au moins deux MKI antérieurs pouvant inclure ou non le lenvatinib. Aucun traitement préalable avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire n'est autorisé. Les patients présentant une toxicité intolérable aux MKI qui répondent aux critères d'inclusion préalables et dont la maladie progresse selon RECIST v1.1 après l'arrêt du traitement peuvent être inclus.
  2. Cohorte 2 : Patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde localement avancé ou métastatique après progression sous traitement systémique par les MKI. Les patients pourraient être recrutés dans l'étude après une progression vers le vandétanib (indépendamment des lignées antérieures) ou une progression vers au moins deux MKI antérieurs pouvant inclure ou non le vandétanib. Aucun traitement préalable avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire n'est autorisé. Les patients présentant une toxicité intolérable aux MKI qui répondent aux critères d'inclusion préalables et dont la maladie progresse selon RECIST v1.1 après l'arrêt du traitement peuvent être inclus.
  3. Cohorte 3 : Patients atteints d'un cancer anaplasique de la thyroïde localement avancé ou métastatique, quel que soit le traitement antérieur. Aucun traitement préalable avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire n'est autorisé.
• Aucune limitation du nombre de traitements antérieurs.
• Espérance de vie > 3 mois
• Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous : a) Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. b) Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 500 par mm3. c) Numération plaquettaire ≥100 000 par mm3. d) Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin. e) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale. f) Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 ml/min ou CL de la créatinine calculée > 40 ml/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par la collecte d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine.
• Preuve de statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes préménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent : a) Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante. dans la gamme post-ménopausique pour l'établissement ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie). b) Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a plus d'un an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie dont les dernières règles remontent à plus d'un an ou qui ont subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 21 derniers jours.
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1, PD-L1 ou CTLA-4, y compris le durvalumab et le tremelimumab.
• Tout traitement antérieur par immunothérapie, y compris les combinaisons d'immunothérapie et d'autres agents anticancéreux ou ciblés.
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fridericia.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : a) Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire). b) Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent. c) Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion : a) Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude. b) Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes : a) Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie. b) Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif. c) Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique. d) Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude. e) Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de : a) Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et présentant un faible risque potentiel de récidive. b) Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigomaligna traité de manière adéquate sans signe de maladie. c) Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif hautement efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie et 180 jours pour le traitement combiné avec durvalumab et tremelimumab.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.