Durvalumab Plus Tremelimumab para o Tratamento de Pacientes com Carcinoma de Tireóide Avançado Refratário e Progressivo - O Estudo DUTHY (DUTHY)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito obtido do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
• Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Peso corporal > 30kg.
• Câncer diferenciado de tireoide confirmado (papilar, folicular, pouco diferenciado e células de Hürtle), câncer medular de tireoide e câncer anaplásico de tireoide.
• Amostras disponíveis de tumor e sangue para pesquisa translacional

• Os pacientes devem atender a um dos seguintes critérios:

  1. Coorte 1: Pacientes com câncer de tireoide localmente avançado ou metastático diferenciado (incluindo os subtipos de carcinoma papilar, folicular, pouco diferenciado e de células de Hürthle) após progressão da doença em terapia sistêmica com MKIs. Os pacientes podem ser recrutados no estudo após a progressão no Lenvatinib (independentemente das linhas anteriores) ou progressão em pelo menos dois MKIs anteriores que podem ou não incluir Lenvatinib. Nenhuma terapia prévia com inibidores do ponto de controle imunológico é permitida. Pacientes com toxicidade intolerável para MKIs que atendem aos critérios de inclusão anteriores e apresentam progressão da doença por RECIST v1.1 após a interrupção da terapia podem ser incluídos.
  2. Coorte 2: Pacientes com câncer medular de tireoide localmente avançado ou metastático após progressão em terapia sistêmica com MKIs. Os pacientes podem ser recrutados no estudo após progressão para Vandetanib (independentemente das linhas anteriores) ou progressão para pelo menos dois MKIs anteriores que podem ou não incluir Vandetanib. Nenhuma terapia prévia com inibidores do ponto de controle imunológico é permitida. Pacientes com toxicidade intolerável para MKIs que atendem aos critérios de inclusão anteriores e apresentam progressão da doença por RECIST v1.1 após a interrupção da terapia podem ser incluídos.
  3. Coorte 3: Pacientes com câncer de tireoide anaplásico localmente avançado ou metastático, independentemente da terapia anterior. Nenhuma terapia prévia com inibidores do ponto de controle imunológico é permitida.
• Sem limitação do número de terapias anteriores.
• Expectativa de vida > 3 meses
• Função normal adequada de órgão e medula conforme definido abaixo: a) Hemoglobina ≥9,0 g/dL. b) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500 por mm3. c) Contagem de plaquetas ≥100.000 por mm3. d) Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior da normalidade institucional (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico. e) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior da normalidade institucional. f) Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina.
• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos para a idade: a) Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia). b) Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 21 dias.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1, PD-L1 ou CTLA-4, incluindo durvalumabe e tremelimumabe.
• Qualquer tratamento anterior com imunoterapia, incluindo combinações de imunoterapia e outros agentes anticancerígenos ou direcionados.
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia.
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente. As seguintes são exceções a este critério: a) Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular). b) Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. c) Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão: a) Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo. b) Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). São exceções a este critério: a) Pacientes com vitiligo ou alopecia. b) Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​em reposição hormonal. c) Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica. d) Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo. e) Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
• História de outra malignidade primária, exceto: a) Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência. b) Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigomaligna sem evidência de doença. c) Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
• História de imunodeficiência primária ativa.
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade altamente eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe e 180 dias para tratamento combinado com durvalumabe e tremelimumabe.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.