Durvalumab Plus Tremelimumab for behandling av pasienter med progressivt, refraktært avansert skjoldbruskkarsinom - DUTHY-forsøket (DUTHY)

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke innhentet fra forsøkspersonen før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
• Alder ≥ 18 år ved studiestart.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Kroppsvekt >30 kg.
• Bekreftet differensiert skjoldbruskkjertelkreft (papillær, follikulær, dårlig differensiert og Hürtlecelle), medullær skjoldbruskkjertelkreft og anaplastisk skjoldbruskkjertelkreft.
• Tilgjengelige svulst- og blodprøver for translasjonsforskning

• Pasienter bør oppfylle ett av følgende kriterier:

  1. Kohort 1: Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk differensiert skjoldbruskkjertelkreft (inkludert subtypene papillær, follikulær, dårlig differensiert og Hürthlecellekarsinom) etter sykdomsprogresjon på systemisk terapi med MKI. Pasienter kan rekrutteres i studien etter progresjon på lenvatinib (uavhengig av tidligere linjer) eller progresjon på minst to tidligere MKI-er som kan inkludere lenvatinib eller ikke. Ingen tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere er tillatt. Pasienter med utålelig toksisitet overfor MKI-er som oppfyller de tidligere inklusjonskriteriene og opplever sykdomsprogresjon etter RECIST v1.1 etter avsluttet behandling, kan inkluderes.
  2. Kohort 2: Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk medullær skjoldbruskkjertelkreft etter progresjon på systemisk terapi med MKI. Pasienter kan rekrutteres i studien etter progresjon til Vandetanib (uavhengig av tidligere linjer) eller progresjon til minst to tidligere MKI-er som kan inkludere Vandetanib eller ikke. Ingen tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere er tillatt. Pasienter med utålelig toksisitet overfor MKI-er som oppfyller de tidligere inklusjonskriteriene og opplever sykdomsprogresjon etter RECIST v1.1 etter avsluttet behandling, kan inkluderes.
  3. Kohort 3: Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk anaplastisk skjoldbruskkjertelkreft uavhengig av tidligere behandling. Ingen tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere er tillatt.
• Ingen begrensning på antall tidligere behandlinger.
• Forventet levealder >3 måneder
• Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor: a) Hemoglobin ≥9,0 g/dL. b) Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500 per mm3. c) Blodplateantall ≥100 000 per mm3. d) Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil bli tillatt i samråd med legen sin. e) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense. f) Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller kalkulert kreatinin CL>40mL/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for bestemmelse av kreatininclearance.
• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder: a) Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon. i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). b) Kvinner ≥50 år vil bli betraktet som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for >1 år siden, hatt kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 21 dagene.
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
• Enhver tidligere behandling med en PD1-, PD-L1- eller CTLA-4-hemmer, inkludert durvalumab og tremelimumab.
• Enhver tidligere behandling med immunterapi, inkludert kombinasjoner av immunterapi og andre kreft- eller målrettede midler.
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fridericias korreksjon.
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid. Følgende er unntak fra dette kriteriet: a) Intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon). b) Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende. c) Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grad ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene: a) Pasienter med Grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen. b) Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
• Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
• Historie om allogen organtransplantasjon.
• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet: a) Pasienter med vitiligo eller alopecia. b) Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning. c) Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi. d) Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes men kun etter samråd med studielegen. e) Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekravet, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Anamnese med en annen primær malignitet bortsett fra: a) Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall. b) Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigomaligna uten tegn på sykdom. c) Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt.
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke høyeffektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi og 180 dager for kombinert behandling med durvalumab og tremelimumab.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
• Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.