Durvalumab Plus Tremelimumab til behandling af patienter med progressivt, refraktært avanceret skjoldbruskkirtelcarcinom - DUTHY Trial (DUTHY)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke indhentet fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
• Alder ≥ 18 år ved studiestart.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Kropsvægt >30 kg.
• Bekræftet differentieret skjoldbruskkirtelkræft (papillær, follikulær, dårligt differentieret og Hürtle-celle), medullær skjoldbruskkirtelkræft og anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft.
• Tilgængelige tumor- og blodprøver til translationel forskning

• Patienter skal opfylde et af følgende kriterier:

  1. Kohorte 1: Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk differentieret skjoldbruskkirtelkræft (inklusive subtyperne papillært, follikulært, dårligt differentieret og Hürthle-cellekarcinom) efter sygdomsprogression på systemisk terapi med MKI'er. Patienter kunne rekrutteres i undersøgelsen efter progression på Lenvatinib (uanset tidligere linjer) eller progression på mindst to tidligere MKI'er, som muligvis inkluderer Lenvatinib eller ej. Ingen forudgående behandling med immunkontrolpunkthæmmere er tilladt. Patienter med utålelig toksicitet over for MKI'er, der opfylder de tidligere inklusionskriterier og oplever sygdomsprogression med RECIST v1.1 efter ophør af behandlingen, kan inkluderes.
  2. Kohorte 2: Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk medullær thyreoideacancer efter progression på systemisk terapi med MKI'er. Patienter kunne rekrutteres i undersøgelsen efter progression til Vandetanib (uanset tidligere linjer) eller progression til mindst to tidligere MKI'er, der kan inkludere Vandetanib eller ej. Ingen forudgående behandling med immunkontrolpunkthæmmere er tilladt. Patienter med utålelig toksicitet over for MKI'er, der opfylder de tidligere inklusionskriterier og oplever sygdomsprogression med RECIST v1.1 efter ophør af behandlingen, kan inkluderes.
  3. Kohorte 3: Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft uanset tidligere behandling. Ingen forudgående behandling med immunkontrolpunkthæmmere er tilladt.
• Ingen begrænsning af antallet af tidligere behandlinger.
• Forventet levetid >3 måneder
• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor: a) Hæmoglobin ≥9,0 g/dL. b) Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500 pr. mm3. c) Blodpladetal ≥100.000 pr. mm3. d) Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge. e) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse. f) Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatinin CL>40mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.
• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder: a) Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer. i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). b) Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 21 dage.
• Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
• Enhver tidligere behandling med en PD1-, PD-L1- eller CTLA-4-hæmmer, inklusive durvalumab og tremelimumab.
• Enhver tidligere behandling med immunterapi, herunder kombinationer af immunterapi og andre anticancer eller målrettede midler.
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fridericias korrektion.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: a) Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion). b) Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende. c) Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grad ≥2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne: a) Patienter med Grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med studielægen. b) Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Historie om allogen organtransplantation.
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium: a) Patienter med vitiligo eller alopeci. b) Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning. c) Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi. d) Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen. e) Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Anamnese med en anden primær malignitet med undtagelse af: a) Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv. b) Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigomaligna uden tegn på sygdom. c) Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi og 180 dage for kombineret behandling med durvalumab og tremelimumab.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
• Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.