Durvalumab plus Tremelimumab zur Behandlung von Patienten mit progressivem, refraktärem, fortgeschrittenem Schilddrüsenkarzinom – Die DUTHY-Studie (DUTHY)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Körpergewicht >30kg.
• Bestätigter differenzierter Schilddrüsenkrebs (papillärer, follikulärer, schlecht differenzierter und Hürtle-Zell), medullärer Schilddrüsenkrebs und anaplastischer Schilddrüsenkrebs.
• Verfügbare Tumor- und Blutproben für die translationale Forschung

• Patienten sollten eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Kohorte 1: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkrebs (einschließlich der Subtypen papilläres, follikuläres, gering differenziertes und Hürthle-Zell-Karzinom) nach Krankheitsprogression unter systemischer Therapie mit MKIs. Patienten konnten nach einer Progression unter Lenvatinib (unabhängig von früheren Linien) oder einer Progression unter mindestens zwei früheren MKIs, die Lenvatinib enthalten können oder nicht, in die Studie aufgenommen werden. Eine vorherige Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ist nicht erlaubt. Patienten mit nicht tolerierbarer Toxizität gegenüber MKIs, die die vorherigen Einschlusskriterien erfüllen und nach Beendigung der Therapie eine Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1 erfahren, können eingeschlossen werden.
  2. Kohorte 2: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem medullärem Schilddrüsenkrebs nach Progression unter systemischer Therapie mit MKIs. Patienten konnten in die Studie aufgenommen werden, nachdem sie auf Vandetanib (unabhängig von früheren Linien) oder auf mindestens zwei frühere MKIs, die Vandetanib enthalten können oder nicht, umgestellt wurden. Eine vorherige Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ist nicht erlaubt. Patienten mit nicht tolerierbarer Toxizität gegenüber MKIs, die die vorherigen Einschlusskriterien erfüllen und nach Beendigung der Therapie eine Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1 erfahren, können eingeschlossen werden.
  3. Kohorte 3: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem anaplastischem Schilddrüsenkrebs, unabhängig von der vorherigen Therapie. Eine vorherige Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ist nicht erlaubt.
• Keine Begrenzung der Anzahl der Vortherapien.
• Lebenserwartung >3 Monate
• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert: a) Hämoglobin ≥9,0 g/dl. b) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500 pro mm3. c) Thrombozytenzahl ≥ 100.000 pro mm3. d) Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden. e) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts. f) Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten die folgenden altersspezifischen Anforderungen: a) Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormone aufweisen im postmenopausalen Bereich für die Anstalt oder einer chirurgischen Sterilisation (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie). b) Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation vor > 1 Jahr hatten, eine durch Chemotherapie induzierte Menopause hatten mit letzter Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 21 Tagen.
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1-, PD-L1- oder CTLA-4-Inhibitor, einschließlich Durvalumab und Tremelimumab.
• Jede frühere Behandlung mit Immuntherapie, einschließlich Kombinationen aus Immuntherapie und anderen Antikrebs- oder zielgerichteten Wirkstoffen.
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids. Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium: a) Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion). b) Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent. c) Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten: a) Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden danach von Fall zu Fall bewertet Rücksprache mit dem Studienarzt. b) Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind: a) Patienten mit Vitiligo oder Alopezie. b) Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind. c) Jeder chronische Hautzustand, der keine systemische Therapie erfordert. d) Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt. e) Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Anamnese eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme von: a) Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist. b) Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigomaligna ohne Anzeichen einer Erkrankung. c) Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie und 180 Tage nach der Kombinationsbehandlung mit Durvalumab und Tremelimumab.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
• Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.