Дурвалумаб плюс тремелимумаб для лечения пациентов с прогрессирующей рефрактерной распространенной карциномой щитовидной железы — исследование DUTHY (DUTHY)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие, полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Возраст ≥ 18 лет на момент начала исследования.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Масса тела >30 кг.
• Подтвержден дифференцированный рак щитовидной железы (папиллярный, фолликулярный, низкодифференцированный и клетки Гюртля), медуллярный рак щитовидной железы и анапластический рак щитовидной железы.
• Доступные образцы опухоли и крови для трансляционных исследований

• Пациенты должны соответствовать одному из следующих критериев:

  1. Когорта 1: пациенты с местнораспространенным или метастатическим дифференцированным раком щитовидной железы (включая подтипы папиллярной, фолликулярной, низкодифференцированной и Гюртле-клеточной карциномы) после прогрессирования заболевания на фоне системной терапии ингибиторами тирозинкиназы. Пациентов можно было набирать в исследование после прогрессирования на ленватинибе (независимо от предшествующих линий) или прогрессирования по крайней мере на двух предшествующих МКИ, которые могут включать или не включать ленватиниб. Предварительная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек не допускается. В исследование могут быть включены пациенты с непереносимой токсичностью к ингибиторам киназы, которые соответствуют предварительным критериям включения и у которых наблюдается прогрессирование заболевания по RECIST v1.1 после прекращения терапии.
  2. Когорта 2: пациенты с местнораспространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы после прогрессирования на фоне системной терапии ингибиторами тирозинкиназы. Пациентов можно было набирать в исследование после перехода на вандетаниб (независимо от предшествующих линий) или перехода по крайней мере на два предшествующих МКИ, которые могут включать или не включать вандетаниб. Предварительная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек не допускается. В исследование могут быть включены пациенты с непереносимой токсичностью к ингибиторам киназы, которые соответствуют предварительным критериям включения и у которых наблюдается прогрессирование заболевания по RECIST v1.1 после прекращения терапии.
  3. Когорта 3: пациенты с местнораспространенным или метастатическим анапластическим раком щитовидной железы независимо от предшествующей терапии. Предварительная терапия ингибиторами иммунных контрольных точек не допускается.
• Нет ограничения количества предшествующих терапий.
• Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев
• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже: a) Гемоглобин ≥9,0 г/дл. б) Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500 на мм3. в) количество тромбоцитов ≥100 000 на мм3. г) Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Это не распространяется на пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации с лечащим врачом. д) АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x верхний предел нормы, установленный учреждением. f) Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора 24-часовой мочи для определения клиренса креатинина.
• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования: а) Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них есть уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. в постменопаузальном диапазоне для учреждения или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия). b) Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями> 1 года назад, у них была менопауза, вызванная химиотерапией. с последними менструациями >1 года назад или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 21 дня.
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
• Любое предшествующее лечение ингибиторами PD1, PD-L1 или CTLA-4, включая дурвалумаб и тремелимумаб.
• Любое предшествующее лечение иммунотерапией, включая комбинации иммунотерапии и других противоопухолевых или таргетных агентов.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Исключениями из этого критерия являются: а) Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции). б) Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента. в) Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ).
• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения: консультация с врачом-исследователем. b) Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• История аллогенной трансплантации органов.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключением из этого критерия являются: а) пациенты с витилиго или алопецией. б) Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии. в) любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии. d) Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем. д) Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением: а) злокачественного новообразования, пролеченного с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива. б) Адекватно леченный немеланомный рак кожи или лентигомалигна без признаков заболевания. в) Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
• История активного первичного иммунодефицита.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать высокоэффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом и 180 дней для комбинированного лечения дурвалумабом и тремелимумабом.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.