進行性で難治性の進行性甲状腺癌患者の治療のためのデュルバルマブとトレメリムマブの併用 - The DUTHY試験 (DUTHY)

包含基準:

• スクリーニング評価を含む、プロトコル関連の手順を実行する前に、被験者から得られた書面によるインフォームドコンセント。
• -研究登録時の年齢が18歳以上。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
• 体重＞30kg。
• 甲状腺分化がん（乳頭状がん、濾胞がん、低分化がん、ヒュルトル細胞）、甲状腺髄様がん、甲状腺未分化がんが確認されています。
• トランスレーショナルリサーチに利用可能な腫瘍および血液サンプル

• 患者は、次の基準のいずれかを満たす必要があります。

  1. コホート 1: MKI による全身療法で疾患が進行した後の、局所進行性または転移性分化型甲状腺がん (乳頭がん、濾胞がん、低分化がん、およびヒュルトレ細胞がんのサブタイプを含む) の患者。 患者は、レンバチニブで進行した場合（以前のラインに関係なく）、またはレンバチニブを含むかどうかに関係なく少なくとも2つの以前のMKIで進行した後に、研究に参加できます。 免疫チェックポイント阻害剤による前治療は許可されていません。 以前の選択基準を満たし、治療を中止した後にRECIST v1.1による疾患の進行を経験する、MKIに対する耐え難い毒性を持つ患者が含まれる場合があります。
  2. コホート 2: MKI による全身療法で進行した局所進行性または転移性甲状腺髄様がんの患者。 患者は、バンデタニブに進行した後（以前のラインに関係なく）、またはバンデタニブを含むかどうかにかかわらず、少なくとも2つの以前のMKIに進行した後に研究に参加できます。 免疫チェックポイント阻害剤による前治療は許可されていません。 以前の選択基準を満たし、治療を中止した後にRECIST v1.1による疾患の進行を経験する、MKIに対する耐え難い毒性を持つ患者が含まれる場合があります。
  3. コホート 3: 以前の治療に関係なく、局所進行性または転移性未分化甲状腺がんの患者。 免疫チェックポイント阻害剤による前治療は許可されていません。
• 前治療の数に制限はありません。
• 平均余命 >3 か月
• 以下に定義される適切な正常臓器および骨髄機能: a) ヘモグロビン ≥9.0 g/dL。 b) 絶対好中球数 (ANC) > 1500/mm3。 c) 血小板数が 100,000/mm3 以上。 d) 血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限 (ULN)。 これは、確定されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）の患者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。 e) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 機関の正常上限。 f) 測定されたクレアチニン クリアランス (CL) > 40 mL/min または計算されたクレアチニン CL > 40 mL/min (Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニン クリアランスを決定するための 24 時間尿収集による)。
• -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別の要件が適用されます: a) 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルがある場合、閉経後と見なされます。施設の閉経後の範囲で、または外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。 b) 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、放射線による閉経で最後の月経が 1 年以上前、化学療法による閉経である場合、閉経後と見なされます。最後の月経が1年以上前、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。

除外基準:

• -過去21日間の治験薬による別の臨床研究への参加。
• -別の臨床研究への同時登録。ただし、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中の場合を除きます。
• -デュルバルマブおよびトレメリムマブを含むPD1、PD-L1またはCTLA-4阻害剤による以前の治療。
• -免疫療法と他の抗がん剤または標的薬の組み合わせを含む、免疫療法による以前の治療。
• フリデリシア補正を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算された心拍数 (QTc) ≥470 ms に対して補正された平均 QT 間隔。
• -デュルバルマブの初回投与前28日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、ただし、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドは、生理学的用量で10 mg /日を超えてはなりません。プレドニゾン、または同等のコルチコステロイド。 以下は、この基準の例外です: a) 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射 (例えば、関節内注射)。 b) プレドニゾンまたはその等価物が 10 mg/日を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド。 c) 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャン前投薬)。
• 脱毛症、白斑、および選択基準で定義された臨床検査値を除く、以前の抗がん療法による未解決の毒性 NCI CTCAE グレード 2 以上: a) グレード 2 以上の神経障害の患者は、治験担当医との相談。 b) デュルバルマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師との相談後にのみ含めることができます。
• -がん治療のための同時化学療法、IP、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の同時使用は許容されます。
• 同種臓器移植の歴史。
• -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です: a) 白斑または脱毛症の患者。 b) ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症 (橋本症候群後など) の患者。 c) 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患。 d) 過去 5 年間に活動性疾患のない患者を含めることができますが、治験担当医と相談した後に限られます。 e) 食事のみで管理されているセリアック病患者。
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう。
• 次を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴 a) IPの初回投与の5年以上前に治癒目的で治療され、既知の活動性疾患のない悪性腫瘍 再発の潜在的リスクが低い。 b) 適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは黒子悪性腫瘍で、疾患の証拠がない。 c) 疾患の証拠のない適切に治療された上皮内癌。
• -アクティブな原発性免疫不全の病歴。
• -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性の HIV 1/2 抗体)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IP を受けている間、および IP の最終投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
• 妊娠中または授乳中の女性患者、またはデュルバルマブ単剤療法の最終投与から 90 日後まで、およびデュルバルマブとトレメリムマブの併用療法の場合は 180 日後まで、スクリーニングから非常に効果的な避妊を採用する意思のない生殖能力のある男性または女性患者。
• -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
• -患者が研究に参加するのに不適切であり、患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低いという研究者による判断。