Durvalumab Plus Tremelimumab per il trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo avanzato, refrattario e progressivo: lo studio DUTHY (DUTHY)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
• Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Peso corporeo >30 kg.
• Carcinoma tiroideo differenziato confermato (papillare, follicolare, scarsamente differenziato e a cellule di Hürtle), carcinoma tiroideo midollare e carcinoma tiroideo anaplastico.
• Campioni di tumore e sangue disponibili per la ricerca traslazionale

• I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

  1. Coorte 1: pazienti con carcinoma tiroideo differenziato localmente avanzato o metastatico (compresi i sottotipi di carcinoma papillare, follicolare, scarsamente differenziato e a cellule di Hürthle) dopo progressione della malattia in terapia sistemica con MKI. I pazienti potrebbero essere reclutati nello studio dopo la progressione con Lenvatinib (indipendentemente dalle linee precedenti) o la progressione con almeno due precedenti MKI che possono includere o meno Lenvatinib. Non è consentita alcuna precedente terapia con inibitori del check point immunitario. Possono essere inclusi i pazienti con tossicità intollerabile agli MKI che soddisfano i precedenti criteri di inclusione e manifestano progressione della malattia secondo RECIST v1.1 dopo l'interruzione della terapia.
  2. Coorte 2: pazienti con carcinoma midollare della tiroide localmente avanzato o metastatico dopo progressione in terapia sistemica con MKI. I pazienti potrebbero essere reclutati nello studio dopo la progressione a Vandetanib (indipendentemente dalle linee precedenti) o la progressione ad almeno due precedenti MKI che possono includere o meno Vandetanib. Non è consentita alcuna precedente terapia con inibitori del check point immunitario. Possono essere inclusi i pazienti con tossicità intollerabile agli MKI che soddisfano i precedenti criteri di inclusione e manifestano progressione della malattia secondo RECIST v1.1 dopo l'interruzione della terapia.
  3. Coorte 3: Pazienti con carcinoma tiroideo anaplastico localmente avanzato o metastatico indipendentemente dalla precedente terapia. Non è consentita alcuna precedente terapia con inibitori del check point immunitario.
• Nessuna limitazione del numero di terapie precedenti.
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definita di seguito: a) Emoglobina ≥9,0 g/dL. b) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500 per mm3. c) Conta piastrinica ≥100.000 per mm3. d) Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale normale (ULN). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico. e) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale. f) Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o CL creatinina calcolata >40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età: a) Le donne di età <50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituto o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia). b) Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno prima, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con le ultime mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 21 giorni.
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore PD1, PD-L1 o CTLA-4, inclusi durvalumab e tremelimumab.
• Qualsiasi precedente trattamento con immunoterapia, comprese combinazioni di immunoterapia e altri agenti antitumorali o mirati.
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: a) Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, iniezione intrarticolare). b) Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente. c) Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione: a) I pazienti con neuropatia di Grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo consultazione con il Medico dello Studio. b) I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• Storia del trapianto di organi allogenici.
• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio: a) Pazienti con vitiligine o alopecia. b) Pazienti con ipotiroidismo (ad es., in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva. c) Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica. d) I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio. e) Pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
• Anamnesi di un altro tumore maligno primario ad eccezione di: a) Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva. b) Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o lentigomaligno senza evidenza di malattia. c) Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva.
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia e 180 giorni per il trattamento combinato con durvalumab e tremelimumab.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.