Dasatinib Waldenström makroglobulinémiában

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek a szűrővizsgálat során meg kell felelniük az alábbi kritériumoknak, hogy részt vehessenek. A szűrővizsgálatokat, beleértve a beleegyezést, a fizikális vizsgálatot és a laboratóriumi vizsgálatokat, az 1. ciklus 1. napja előtt 30 napon belül kell elvégezni. A csontvelő-biopsziát és aspirációt, valamint a CT C/A/P-t az 1. ciklus 1. napját megelőző 90 napon belül kell elvégezni.
• A Waldenstrom-féle makroglobulinémia klinikopatológiai diagnózisa
• A mutált MYD88 ismert tumorexpressziója, amelyet egy CLIA tanúsított laboratórium végez.
• A résztvevőknek rendelkezniük kell BTKCys481 és/vagy PLCγ2 mutációval. A genomiális változásokat a NeoGenomics Laboratories-ban végzett szekvenálás segítségével kell megerősíteni
• Legalább egy korábbi terápia, az ibrutinib a legutóbbi kezelés. A szűrés alatt a résztvevők ibrutinib-terápiában maradhatnak. A dasatinib-kezelés megkezdése előtt 1 napos kimosás szükséges.
• Dokumentált betegség progressziója az utolsó kezelési rend (ibrutinib) során a hatodik nemzetközi munkaértekezlet alapján. Az alábbiak közül egy vagy több:
• A szérum IgM szint 25%-os növekedése legalább 500 mg/dl abszolút növekedéssel a legalacsonyabb értékhez képest újbóli megerősítéssel
• A klinikailag jelentős betegséggel összefüggő tünetek előrehaladása

• Tüneti betegség, amely megfelel a kezelés kritériumainak a WM-ről szóló második nemzetközi műhely konszenzusos panel kritériumai alapján [26]. Az alábbiak közül egy vagy több:

  • Alkotmányos tünetek
  • Progresszív vagy tüneti lymphadenopathia vagy splenomegalia
  • Hemoglobin
  • Vérlemezke-szám
  • Tüneti perifériás neuropátia
  • Szisztémás amiloidózis
  • Veseelégtelenség
  • Tünetekkel járó krioglobulinémia
• 18 éves vagy idősebb
• Mérhető betegség, az immunglobulin M (IgM) paraprotein jelenléte, amelynek minimális szérum IgM szintje a normál felső határának kétszerese.
• ECOG teljesítmény állapota ≤2 (Karnofsky ≥60%, lásd A függelék)
• Fogamzóképes korú nők: A fogamzóképes nőknek (FCBP) bele kell állapodniuk két megbízható fogamzásgátlási forma egyidejű használatába, vagy teljes tartózkodásuk van, vagy teljes mértékben tartózkodni fognak a heteroszexuális érintkezéstől a tanulmányhoz kapcsolódó következő időszakokban: 1) a vizsgálatban való részvétel során; és 2) a vizsgálat abbahagyása után legalább 28 napig. Az FCBP-t szükség esetén szakképzett fogamzásgátló módszereket biztosító szolgáltatóhoz kell utalni.
• A férfiaknak vállalniuk kell, hogy latex óvszert használnak fogamzóképes nővel (FCBP) való szexuális érintkezés során, még akkor is, ha sikeres vazektómián estek át.

• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥500/uL (növekedési faktor nem megengedett)
  • Thrombocytaszám ≥50 000/uL (Thrombocyta transzfúzió nem megengedett)
  • Hemoglobin ≥ 7 g/dl (vvt transzfúzió megengedett)
  • Összes bilirubin ≤ 2 mg/dl
  • Kálium ≥ LLN
  • Magnézium ≥ LLN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × a normál intézményi felső határa
  • Becsült GFR ≥ 30 ml/perc
• Képes lenyelni a tablettákat.
• Képes betartani a tanulmányút ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik a szűrés során az alábbi feltételek bármelyikét mutatják, nem vehetnek részt a vizsgálatban:
• Szoptató vagy terhes nők.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Előzetes kezelés BCR-ABL gátlókkal.
• Ismert központi idegrendszeri limfóma.
• Sürgős kezelést igénylő tünetekkel járó hiperviszkozitás.
• Human Immunodeficiency Virus (HIV), aktív hepatitis B vírus (HBV) és/vagy Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, a pleurális vagy szívburok folyadékgyülemet, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, a QT-megnyúlást vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Megnyúlt QTc-intervallum a belépés előtti elektrokardiogramon (> 450 msec)
• Klinikailag jelentős kamrai aritmiák, például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsades de pointes
• Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés ismert története
• Egyéb rosszindulatú daganatok bármely aktív terápiájában, kivéve a bőr bazális sejtes vagy laphámsejtes daganatainak helyi kezelését.
• Az orvosi kezelési rendek be nem tartása a kórtörténetben.
• Kezelés erős CYP3A4/5 inhibitorokkal vagy induktorokkal
• Az orbáncfüvet szedő résztvevők. A dasatinib-kezelés megkezdése előtt legalább 5 nappal fel kell függeszteni.
• Kezelés H2 antagonistákkal és protonpumpa-gátlókkal