Az AK119 (anti-CD73) vizsgálata AK104-gyel kombinálva előrehaladott szilárd daganatos alanyokon

Bevételi kritériumok:

1. írásos beleegyezését adta
2. Életkor ≥ 18 év.
3. A dózis-eszkalációs kohorszokban (1a fázis) az alanyoknak szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorral kell rendelkezniük, amely refrakter vagy kiújult a jelenlegi standard terápiákra, vagy amelyre nem áll rendelkezésre hatékony standard terápia, vagy amelynél a standard terápiát elutasították. .
4. A farmakodinámiás megerősítést kérő csoportokban (1a fázis) a további beiratkozott alanyoknak szövettanilag vagy citológiailag igazolt előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorokkal kell rendelkezniük, amelyek refrakterek vagy kiújultak a jelenlegi standard terápiákra, vagy amelyekre nem áll rendelkezésre hatékony standard terápia. A szponzorral folytatott megbeszélés után más daganattípusok is szóba jöhetnek.
5. A dózis-kiterjesztési kohorszokba (1b. fázis) meghatározott daganattípussal rendelkező alanyokat vesznek fel. Az alanyoknak legfeljebb három korábbi szisztémás terápiában kell részesülniük (beleértve a jóváhagyott és vizsgálati kezeléseket is) előrehaladott vagy metasztatikus betegség miatt. A kialakulóban lévő farmakodinámiás és daganatellenes válaszadatok alapján különböző tumortípusok további kohorszai is hozzáadhatók.
6. Az alanyoknak mérhető elváltozásokkal kell rendelkezniük a RECIST v1.1 szerint. A korábban besugárzott lézió akkor tekinthető célléziónak, ha a lézió a RECIST v1.1 szerint mérhető, és objektív bizonyíték van a sugárkezelés óta eltelt időintervallum növekedésére.
7. A dózis-eszkalációs kohorszokhoz (1a fázis) az alanyoknak rendelkezniük kell archivált tumorszövet-mintával (blokk vagy legalább 10 festetlen tárgy formalinnal fixált paraffinba ágyazott [FFPE] szövetből), hogy lehetővé tegyék a korrelatív biomarker vizsgálatokat.
8. A farmakodinámiás megerősítő kohorszok (1a. fázis) és a dózis-kiterjesztési kohorszok (1b. fázis) esetében az alanyoknak hajlandónak kell lenniük 2 friss biopsziás minta rendelkezésre bocsátására (kezelés előtt és kezelés közben), ahol klinikailag indokolt.
9. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-1.
10. Megfelelő szervműködés
11. Várható élettartam ≥12 hét;
12. A fogamzóképes korú nőknek hajlandónak kell lenniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat időtartama alatt, illetve a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 120 napon belül.
13. A nem steril hímeknek hajlandónak kell lenniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 120 napon belül.

Kizárási kritériumok:

1. A következő kezelések vagy eljárások átvétele:

   1. rákellenes kis molekulájú célzott szer (pl. tirozin-kináz inhibitor) a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 2 héten belül;
   2. Anti-PD-1/PD-L1 mAb a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 4 héten belül;
   3. Jóváhagyott vagy vizsgált anti-CTLA-4 terápia, anti-CD73 terápia vagy adenozin 2A receptor inhibitorok, vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely a T-sejt kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg, mint például az ICOS, vagy agonisták, például CD40, CD137, GITR , OX40 stb.
   4. Egyéb rákellenes mAb a vizsgálati készítmény első adagja előtti 4 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb);
   5. egyéb rákellenes terápia (pl. kemoterápia, sugárterápia stb.) a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 4 héten belül; [Megjegyzés: A palliatív sugárterápia az első adag előtt > 1 héttel megengedett]
   6. Bármilyen nagyobb műtét (pl. laparotomia, thoracotomia, szerv(ek) eltávolítása) a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 4 héten belül;
   7. Bármilyen más, nem jóváhagyott vizsgálati készítmény vagy eljárás a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 4 héten belül, vagy egyidejűleg egy másik terápiás klinikai vizsgálatban való részvétel;
2. Minden olyan állapot, amely szisztémás kortikoszteroid kezelést (> 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy más immunszuppresszív szert igényel a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 14 napon belül.
3. Élő attenuált vakcinák átvétele a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 4 héten belül; Megjegyzés: az influenza elleni szezonális vakcina, amely általában inaktivált, megengedett.
4. korábbi szervátültetés;
5. Korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 3 évben aktívak voltak, kivéve a daganatot, amelyre az alanyot bevonták a vizsgálatba, és a helyileg gyógyítható rákos megbetegedéseket, amelyek látszólag gyógyultak, mint például a bazálissejtes rák vagy a méhnyak vagy az emlő in situ karcinóma;
6. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében agyi áttétek szerepeltek, és akiket kezeltek, részt vehetnek, feltéve, hogy a szűrés során stabil szupratentoriális elváltozásokat mutatnak (2 agyi képsorozat alapján, amelyeket ≥ 4 hetes időközzel végeztek, és az agyi áttétek kezelését követően szerezték meg).
7. Aktív fertőzések (beleértve a tuberkulózist is), amelyek szisztémás antibakteriális, gombaellenes vagy vírusellenes kezelést igényelnek a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 14 napon belül. Megjegyzés: vírusellenes terápia megengedett vírusos hepatitisben szenvedő betegeknél;
8. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert kórtörténetében;
9. Ismert aktív hepatitis B vagy C fertőzések (Az aktív hepatitis B a hepatitis B felszíni antigén [HBsAg] ismert pozitív eredménye. Az aktív hepatitis C-t egy ismert pozitív Hepatitis C vírus [HCV] antitest határozza meg, kimutatható HCV ribonukleinsav [RNS] eredményekkel);
10. Aktív autoimmun betegségek vagy a kórtörténetben szereplő autoimmun betegségek, amelyek visszaeshetnek. Megjegyzés: Ellenőrzött 1-es típusú diabetes mellitusban, euthyreoid állapotban lévő pajzsmirigygyulladásban vagy hormonpótló terápiával (HRT) jól kezelt pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő alanyok, illetve szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségek (pl. vitiligo, pikkelysömör) jogosultak;
11. Intersticiális tüdőbetegség anamnézisében, nem fertőző tüdőgyulladás, kivéve a sugárterápia által kiváltott betegségeket;
12. Kontrollálatlan masszív ascites vagy pleurális folyadékgyülem, a vizsgáló által megállapítottak szerint;
13. Klinikailag jelentős kardio-cerebrovaszkuláris vagy vénás thromboemboliás betegségben szenvedő betegek.
14. A pulzusszámmal korrigált átlagos QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) ≥ 470 msec, 3 EKG-ból számítva (5 percen belül, legalább 1 perces eltéréssel);
15. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a kontrollálatlan magas vérnyomást, a kontrollálatlan cukorbetegséget, a kontrollálatlan endokrinopátiát, a súlyos aktív peptikus fekélybetegséget vagy gyomorhurutot, vagy olyan pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését, vagy veszélyeztetik az alany írásbeli adási képességét tájékozott beleegyezés;
16. Más mAb-ekkel szembeni súlyos túlérzékenységi reakciók anamnézisében;
17. A korábbi rákellenes terápia toxicitása nem szűnt meg az NCI-CTCAE 5.0 verzió ≤1-es fokozatára vagy a felvételi/kizárási kritériumokban meghatározott szintekre, kivéve a biztonsági kockázatnak nem tekintett toxicitásokat (pl. alopecia, neuropathia vagy tünetmentes laboratóriumi eltérések);
18. Terhes vagy szoptató nők;
19. Minden olyan egyéb körülmény, amely a Vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati készítmény értékelését vagy a vizsgálati alany biztonságosságának vagy vizsgálati eredményeinek értelmezését.