Uno studio su AK119 (Anti-CD73) in combinazione con AK104 in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Ha fornito il consenso informato scritto
2. Età ≥ 18 anni.
3. Nelle coorti di aumento della dose (Fase 1a), i soggetti devono avere un tumore solido avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, refrattario o recidivato alle attuali terapie standard, o per il quale non è disponibile una terapia standard efficace, o per cui la terapia standard è stata rifiutata .
4. Nelle coorti di conferma farmacodinamica (Fase 1a), ulteriori soggetti arruolati devono avere tumori solidi selezionati avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente, refrattari o recidivati ​​alle attuali terapie standard, o per i quali non è disponibile una terapia standard efficace. Altri tipi di tumore possono essere presi in considerazione dopo averne discusso con lo Sponsor.
5. Nelle coorti di espansione della dose (Fase 1b), verranno arruolati soggetti con specifici tipi di tumore. I soggetti devono aver ricevuto non più di tre precedenti linee di terapia sistemica (inclusi trattamenti approvati e sperimentali) per malattia avanzata o metastatica. Altre coorti di diversi tipi di tumore possono essere aggiunte sulla base dei dati emergenti di risposta farmacodinamica e antitumorale.
6. I soggetti devono avere lesioni misurabili secondo RECIST v1.1. Una lesione precedentemente irradiata può essere considerata una lesione bersaglio se la lesione è misurabile secondo RECIST v1.1 e vi è evidenza obiettiva di un aumento delle dimensioni dell'intervallo dopo la radioterapia.
7. Per le coorti di aumento della dose (Fase 1a), i soggetti devono disporre di un campione di tessuto tumorale archiviato disponibile (blocco o un minimo di 10 vetrini non colorati di tessuti fissati in formalina e inclusi in paraffina [FFPE]) per consentire studi sui biomarcatori correlati.
8. Per le coorti di conferma farmacodinamica (fase 1a) e le coorti di espansione della dose (fase 1b), i soggetti devono essere disposti a fornire 2 campioni bioptici freschi (pre-trattamento e durante il trattamento), se clinicamente appropriato.
9. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
10. Adeguata funzionalità degli organi
11. Aspettativa di vita ≥12 settimane;
12. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio ed entro 120 giorni dall'ultima dose del prodotto sperimentale.
13. I maschi non sterili devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio ed entro 120 giorni dall'ultima dose del prodotto sperimentale.

Criteri di esclusione:

1. Ricezione dei seguenti trattamenti o procedure:

   1. Agente antitumorale mirato a piccole molecole (ad es. inibitore della tirosina chinasi) entro 2 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale;
   2. mAb anti-PD-1/PD-L1 entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale;
   3. Uso precedente di terapia anti-CTLA-4 approvata o sperimentale, terapia anti-CD73 o inibitori del recettore dell'adenosina 2A, o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario come ICOS o agonisti come CD40, CD137, GITR , OX40 ecc.
   4. Altri mAb antitumorali entro 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia inferiore) prima della prima dose del prodotto sperimentale;
   5. Altre terapie antitumorali (ad es. chemioterapia, radioterapia, ecc.) nelle 4 settimane precedenti la prima dose del prodotto sperimentale; [Nota: è consentita la radioterapia palliativa > 1 settimana prima della prima dose]
   6. Qualsiasi intervento chirurgico importante (ad es. laparotomia, toracotomia, rimozione di organi) entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale;
   7. Qualsiasi altro prodotto o procedura sperimentale non approvato entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale o partecipazione concomitante a un altro studio clinico terapeutico;
2. Qualsiasi condizione che ha richiesto un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale.
3. Ricezione di vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale; Nota: è consentito il vaccino stagionale per l'influenza che è generalmente inattivato.
4. Pregresso trapianto di organi;
5. Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti ad eccezione del tumore per il quale un soggetto è arruolato nello studio e tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come carcinoma basocellulare o carcinoma in situ della cervice o della mammella;
6. I soggetti con storia di metastasi cerebrali che sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino evidenza di lesioni sopratentoriali stabili allo Screening (basato su 2 serie di immagini cerebrali, eseguite a distanza di ≥ 4 settimane e ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali).
7. Infezioni attive (compresa la tubercolosi) che richiedono una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale entro 14 giorni prima della prima dose di prodotti sperimentali. Nota: la terapia antivirale è consentita per i pazienti con epatite virale;
8. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
9. Infezioni attive note da epatite B o C (l'epatite B attiva è definita come risultato positivo noto dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]. L'epatite C attiva è definita da un anticorpo noto positivo al virus dell'epatite C [HCV] con risultati rilevabili di acido ribonucleico [RNA] dell'HCV);
10. Malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni che possono ricadere. Nota: sono ammissibili soggetti con diabete mellito di tipo 1 controllato, tiroidite in stato eutiroideo o ipotiroidismo ben gestiti dalla terapia ormonale sostitutiva (HRT) o malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad es. Vitiligine, psoriasi) sono ammissibili;
11. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva ad eccezione di quelle indotte da radioterapie;
12. Ascite massiva incontrollata o versamento pleurico, come determinato dallo sperimentatore;
13. Pazienti con malattia cardio-cerebrovascolare o tromboembolica venosa clinicamente significativa.
14. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec calcolata da 3 ECG (entro 5 minuti ad almeno 1 minuto di distanza);
15. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, ipertensione non controllata, diabete non controllato, endocrinopatia non controllata, grave ulcera peptica attiva o gastrite, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con il requisito dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di dare scritto consenso informato;
16. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri mAb;
17. Le tossicità della precedente terapia antitumorale non si sono risolte al grado NCI-CTCAE versione 5.0 ≤1 o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione, ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza (ad es. alopecia, neuropatia o anomalie di laboratorio asintomatiche);
18. Donne incinte o che allattano;
19. Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio.