Eine Studie über AK119 (Anti-CD73) in Kombination mit AK104 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. In Dosiseskalationskohorten (Phase 1a) müssen die Probanden einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor haben, der gegenüber den aktuellen Standardtherapien refraktär oder rezidiviert ist oder für den keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist oder für den die Standardtherapie abgelehnt wurde .
4. In pharmakodynamischen Bestätigungskohorten (Phase 1a) müssen zusätzliche aufgenommene Probanden histologisch oder zytologisch bestätigte ausgewählte fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore haben, die gegenüber den aktuellen Standardtherapien refraktär oder rezidiviert sind oder für die keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist. Andere Tumorarten können nach Rücksprache mit dem Sponsor in Betracht gezogen werden.
5. In Dosiserweiterungskohorten (Phase 1b) werden Probanden mit bestimmten Tumortypen aufgenommen. Die Probanden dürfen nicht mehr als drei vorherige systemische Therapielinien (einschließlich zugelassener und Prüfbehandlungen) für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben. Andere Kohorten unterschiedlicher Tumortypen können basierend auf den neuen pharmakodynamischen und Anti-Tumor-Reaktionsdaten hinzugefügt werden.
6. Die Probanden müssen messbare Läsionen gemäß RECIST v1.1 aufweisen. Eine zuvor bestrahlte Läsion kann als Zielläsion angesehen werden, wenn die Läsion gemäß RECIST v1.1 messbar ist und es objektive Hinweise auf eine Vergrößerung des Intervalls seit der Strahlentherapie gibt.
7. Für Dosiseskalationskohorten (Phase 1a) müssen die Probanden über eine archivierte Tumorgewebeprobe verfügen (Block oder mindestens 10 ungefärbte Schnitte mit formalinfixiertem, paraffineingebettetem [FFPE]-Gewebe), um korrelative Biomarkerstudien zu ermöglichen.
8. Für pharmakodynamische Bestätigungskohorten (Phase 1a) und Dosiserweiterungskohorten (Phase 1b) müssen die Probanden bereit sein, 2 frische Biopsieproben (vor der Behandlung und während der Behandlung) zur Verfügung zu stellen, sofern klinisch angemessen.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1.
10. Ausreichende Organfunktion
11. Lebenserwartung ≥12 Wochen;
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der Studie und innerhalb von 120 Tagen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
13. Unsterile Männer müssen bereit sein, für die Dauer der Studie und innerhalb von 120 Tagen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Erhalt der folgenden Behandlungen oder Verfahren:

   1. Kleinmolekularer zielgerichteter Antikrebs-Wirkstoff (z. B. Tyrosinkinase-Inhibitor) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats;
   2. Anti-PD-1/PD-L1 mAb innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats;
   3. Vorherige Anwendung einer zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Anti-CTLA-4-Therapie, Anti-CD73-Therapie oder Adenosin-2A-Rezeptor-Inhibitoren oder anderer Antikörper oder Arzneimittel, die auf die Kostimulation von T-Zellen oder Immun-Checkpoint-Wege wie ICOS oder Agonisten wie CD40, CD137, GITR abzielen , OX40 usw.
   4. Andere Antikrebs-mAb innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats;
   5. Andere Krebstherapie (z. B. Chemotherapie, Strahlentherapie usw.) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats; [Anmerkung: Palliative Strahlentherapie > 1 Woche vor der ersten Dosis ist erlaubt]
   6. Jede größere Operation (z. B. Laparotomie, Thorakotomie, Entfernung von Organ(en)) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats;
   7. Jedes andere nicht zugelassene Prüfpräparat oder Verfahren innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie;
2. Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva erforderte.
3. Erhalt attenuierter Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats; Hinweis: Saisonimpfstoff gegen Influenza, der im Allgemeinen inaktiviert ist, ist erlaubt.
4. Vorherige Organtransplantation;
5. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme des Tumors, für den ein Proband in die Studie aufgenommen wurde, und lokal heilbarer Krebsarten, die anscheinend geheilt wurden, wie Basalzellkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust;
6. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte können teilnehmen, sofern sie beim Screening Hinweise auf stabile supratentorielle Läsionen zeigen (basierend auf 2 Sätzen von Hirnbildern, die im Abstand von ≥ 4 Wochen erstellt und nach der Behandlung von Hirnmetastasen erstellt wurden).
7. Aktive Infektionen (einschließlich Tuberkulose), die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Prüfpräparate eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern. Hinweis: Eine antivirale Therapie ist für Patienten mit Virushepatitis zulässig;
8. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV);
9. Bekannte aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektionen (Aktive Hepatitis B ist definiert als ein bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis. Aktive Hepatitis C wird durch einen bekannten positiven Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper mit nachweisbaren HCV-Ribonukleinsäure [RNA]-Ergebnissen definiert);
10. Aktive Autoimmunerkrankungen oder Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die rezidivieren können. Hinweis: Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, Thyreoiditis im euthyreoten Zustand oder Hypothyreose, die durch eine Hormonersatztherapie (HRT) gut behandelt werden, oder Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (z. B. Vitiligo, Psoriasis), sind geeignet;
11. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, nicht infektiöser Pneumonitis, außer denen, die durch Strahlentherapien induziert wurden;
12. Unkontrollierter massiver Aszites oder Pleuraerguss, wie vom Ermittler festgestellt;
13. Patienten mit klinisch signifikanter kardiozerebrovaskulärer oder venöser thromboembolischer Erkrankung.
14. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 5 Minuten im Abstand von mindestens 1 Minute);
15. Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierter Diabetes, unkontrollierte Endokrinopathie, schwere aktive Magengeschwüre oder Gastritis oder psychiatrische Erkrankungen / soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, schriftlich zu geben Einverständniserklärung;
16. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere mAbs in der Vorgeschichte;
17. Toxizitäten früherer Krebstherapien haben sich nicht auf NCI-CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1 oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte aufgelöst, mit Ausnahme von Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden (z. B. Alopezie, Neuropathie oder asymptomatische Laboranomalien);
18. Schwangere oder stillende Frauen;
19. Alle anderen Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würden.