En undersøgelse af AK119 (Anti-CD73) i kombination med AK104 i forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Har givet skriftligt informeret samtykke
2. Alder ≥ 18 år.
3. I dosis-eskaleringskohorter (fase 1a) skal forsøgspersoner have histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk solid tumor, der er refraktær eller recidiverende til de nuværende standardterapier, eller for hvilke der ikke er nogen effektiv standardterapi tilgængelig, eller hvor standardterapi er blevet afvist .
4. I farmakodynamiske bekræftelseskohorter (fase 1a) skal yderligere tilmeldte forsøgspersoner have histologisk eller cytologisk bekræftede udvalgte fremskredne eller metastatiske solide tumorer, refraktære eller recidiverende til de nuværende standardbehandlinger, eller for hvilke der ikke er nogen effektiv standardterapi tilgængelig. Andre tumortyper kan overvejes efter drøftelse med sponsoren.
5. I dosis-ekspansionskohorter (fase 1b) vil forsøgspersoner med specifikke tumortyper blive indskrevet. Forsøgspersoner må ikke have modtaget mere end tre tidligere linjer med systemisk terapi (inklusive godkendte og forsøgsbehandlinger) for fremskreden eller metastatisk sygdom. Andre kohorter af forskellige tumortyper kan tilføjes baseret på de nye farmakodynamiske og antitumorresponsdata.
6. Forsøgspersoner skal have målbare læsioner i henhold til RECIST v1.1. En tidligere bestrålet læsion kan betragtes som en mållæsion, hvis læsionen er målbar i henhold til RECIST v1.1, og der er objektiv evidens for intervalforøgelse i størrelse siden strålebehandling.
7. For dosis-eskaleringskohorter (fase 1a) skal forsøgspersonerne have tilgængelig arkiveret tumorvævsprøve (blok eller minimum 10 ufarvede objektglas af formalinfikseret paraffin-indlejret [FFPE]-væv) for at muliggøre korrelative biomarkørundersøgelser.
8. For farmakodynamiske bekræftelseskohorter (fase 1a) og dosisudvidelseskohorter (fase 1b) skal forsøgspersoner være villige til at give 2 friske biopsiprøver (forbehandling og ved behandling), hvor det er klinisk relevant.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 til1.
10. Tilstrækkelig organfunktion
11. Forventet levetid ≥12 uger;
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og inden for 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.
13. Ikke-sterile mænd skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og inden for 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtagelse af følgende behandlinger eller procedurer:

   1. Anticancer-målrettet middel med små molekyler (f.eks. tyrosinkinasehæmmer) inden for 2 uger før den første dosis af forsøgsprodukt;
   2. Anti-PD-1/PD-L1 mAb inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsprodukt;
   3. Forudgående brug af godkendt eller afprøvende anti-CTLA-4-terapi, anti-CD73-terapi eller adenosin 2A-receptorhæmmere eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er målrettet mod T-celle-costimulering eller immuncheckpoint-veje såsom ICOS, eller agonister såsom CD40, CD137, GITR , OX40 osv.
   4. Andet anticancer-mAb inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er mindst) før den første dosis af forsøgsproduktet;
   5. Anden kræftbehandling (f.eks. kemoterapi, strålebehandling osv.) inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsprodukt; [Bemærk: Palliativ strålebehandling > 1 uge før første dosis er tilladt]
   6. Enhver større operation (f.eks. laparotomi, thorakotomi, fjernelse af organ(er)) inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsprodukt;
   7. Ethvert andet ikke-godkendt forsøgsprodukt eller -procedure inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsprodukt eller samtidig deltagelse i en anden terapeutisk klinisk undersøgelse;
2. Enhver tilstand, der krævede systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive midler inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsproduktet.
3. Modtagelse af levende svækkede vacciner inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsprodukt; Bemærk: sæsonbestemt vaccine mod influenza, som generelt er inaktiveret, er tilladt.
4. Tidligere organtransplantation;
5. Tidligere malignitet, der var aktiv inden for de foregående 3 år, bortset fra den tumor, som en forsøgsperson er inkluderet i undersøgelsen for, og lokalt helbredelige cancere, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basalcellekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet;
6. Forsøgspersoner med anamnese med hjernemetastaser, der er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser tegn på stabile supra-tentoriale læsioner ved screening (baseret på 2 sæt hjernebilleder, udført med ≥ 4 ugers mellemrum og opnået efter behandlingen med hjernemetastaser).
7. Aktive infektioner (inklusive tuberkulose), der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsprodukter. Bemærk: antiviral terapi er tilladt for patienter med viral hepatitis;
8. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion;
9. Kendte aktive hepatitis B- eller C-infektioner (Aktiv hepatitis B er defineret som et kendt positivt Hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg] resultat. Aktiv hepatitis C er defineret af et kendt positivt hepatitis C virus [HCV] antistof med påviselige HCV ribonukleinsyre [RNA] resultater);
10. Aktive autoimmune sygdomme eller historie med autoimmune sygdomme, der kan komme tilbage. Bemærk: Personer med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, thyroiditis i euthyroid tilstand eller hypothyroidisme, der er velstyret af hormonsubstitutionsterapi (HRT), eller hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis) er kvalificerede;
11. Anamnese med interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs pneumonitis med undtagelse af dem, der er induceret af strålebehandlinger;
12. Ukontrolleret massiv ascites eller pleural effusion, som bestemt af investigator;
13. Patienter med klinisk signifikant kardio-cerebrovaskulær eller venøs tromboembolisk sygdom.
14. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 msek. beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 5 minutter med mindst 1 minuts mellemrum);
15. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes, ukontrolleret endokrinopati, alvorlig aktiv mavesårsygdom eller gastritis eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftlig informeret samtykke;
16. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre mAbs;
17. Toksiciteter fra tidligere anticancerterapi er ikke forsvundet til NCI-CTCAE version 5.0 Grade ≤1 eller til niveauer dikteret i inklusions-/eksklusionskriterierne, undtagen toksiciteter, der ikke betragtes som en sikkerhedsrisiko (f.eks. alopeci, neuropati eller asymptomatiske laboratorieabnormiteter);
18. Gravide eller ammende kvinder;
19. Eventuelle andre forhold, som efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater.