Исследование AK119 (анти-CD73) в комбинации с AK104 у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Предоставил письменное информированное согласие
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. В когортах с повышением дозы (Фаза 1а) субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную распространенную или метастатическую солидную опухоль, которая является рефрактерной или рецидивирующей к текущим стандартным методам лечения, или для которых недоступна эффективная стандартная терапия, или в связи с чем в стандартной терапии было отказано. .
4. В когортах фармакодинамического подтверждения (Фаза 1а) дополнительные зачисленные субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные выбранные распространенные или метастатические солидные опухоли, рефрактерные или рецидивирующие к текущим стандартным методам лечения, или для которых недоступна эффективная стандартная терапия. Другие типы опухолей могут быть рассмотрены после обсуждения со Спонсором.
5. В когорты с увеличением дозы (Фаза 1b) будут включены субъекты с определенными типами опухолей. Субъекты должны получить не более трех предшествующих линий системной терапии (включая одобренные и исследуемые методы лечения) для прогрессирующего или метастатического заболевания. Другие когорты различных типов опухолей могут быть добавлены на основании новых данных о фармакодинамическом и противоопухолевом ответе.
6. Субъекты должны иметь поддающиеся измерению поражения в соответствии с RECIST v1.1. Ранее облученное поражение можно считать целевым поражением, если поражение поддается измерению в соответствии с RECIST v1.1 и имеются объективные доказательства интервального увеличения размера после лучевой терапии.
7. Для когорт с повышением дозы (Фаза 1a) субъекты должны иметь доступный архивный образец опухолевой ткани (блок или минимум 10 неокрашенных слайдов тканей, фиксированных формалином и залитых парафином [FFPE]), чтобы можно было провести коррелятивные исследования биомаркеров.
8. Для когорт фармакодинамического подтверждения (этап 1a) и когорт увеличения дозы (этап 1b) субъекты должны быть готовы предоставить 2 свежих образца биопсии (до лечения и во время лечения), когда это клинически целесообразно.
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности от 0 до 1.
10. Адекватная функция органов
11. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель;
12. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого продукта.
13. Нестерильные мужчины должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого продукта.

Критерий исключения:

1. Получение следующих процедур или процедур:

   1. низкомолекулярный противораковый препарат таргетного действия (например, ингибитор тирозинкиназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого продукта;
   2. mAb против PD-1/PD-L1 в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта;
   3. Предшествующее использование одобренной или исследуемой терапии против CTLA-4, терапии против CD73 или ингибиторов рецептора аденозина 2A, или любых других антител или лекарств, нацеленных на костимуляцию Т-клеток или путей иммунных контрольных точек, таких как ICOS, или агонистов, таких как CD40, CD137, GITR , OX40 и т.д.
   4. Другие противораковые mAb в течение 4 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что меньше) до первой дозы исследуемого продукта;
   5. Другая противораковая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия и т. д.) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта; [Примечание: разрешена паллиативная лучевая терапия > за 1 неделю до первой дозы]
   6. любая серьезная хирургическая операция (например, лапаротомия, торакотомия, удаление органа[ов]) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта;
   7. Любой другой неутвержденный исследуемый продукт или процедура в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта или одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании;
2. Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (преднизолон > 10 мг в день или эквивалент) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого продукта.
3. Получение живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата; Примечание: сезонная вакцина против гриппа, как правило, инактивированная, разрешена.
4. предшествующая трансплантация органов;
5. Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением опухоли, по поводу которой субъект включен в исследование, и локально излечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базально-клеточный рак или карцинома in situ шейки матки или молочной железы;
6. Субъекты с метастазами в головной мозг в анамнезе, которые проходили лечение, могут участвовать при условии, что они демонстрируют признаки стабильных супратенториальных поражений при скрининге (на основе 2 наборов изображений головного мозга, выполненных с интервалом ≥ 4 недель и полученных после лечения метастазов в головной мозг).
7. Активные инфекции (включая туберкулез), требующие системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов. Примечание: противовирусная терапия разрешена больным вирусным гепатитом;
8. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);
9. Известные активные инфекции гепатита В или С (Активный гепатит В определяется как известный положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]. Активный гепатит С определяется известным положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С [HCV] с определяемой рибонуклеиновой кислотой [РНК] HCV);
10. Активные аутоиммунные заболевания или история аутоиммунных заболеваний, которые могут рецидивировать. Примечание. Подходят субъекты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, тиреоидитом в эутиреоидном состоянии или гипотиреозом, которым хорошо помогает заместительная гормональная терапия (ЗГТ), или с кожными заболеваниями, не требующими системного лечения (например, витилиго, псориаз);
11. История интерстициального заболевания легких, неинфекционного пневмонита, за исключением случаев, вызванных лучевой терапией;
12. Неконтролируемый массивный асцит или плевральный выпот по определению исследователя;
13. Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми или венозными тромбоэмболическими заболеваниями.
14. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥ 470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 5 минут с интервалом не менее 1 минуты);
15. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый диабет, неконтролируемую эндокринопатию, тяжелую активную язвенную болезнь или гастрит, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта давать письменные показания. информированное согласие;
16. История тяжелых реакций гиперчувствительности на другие mAb;
17. Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии не снизилась до NCI-CTCAE версии 5.0, степень ≤1 или до уровней, указанных в критериях включения/исключения, за исключением токсичности, не считающейся угрозой безопасности (например, алопеция, невропатия или бессимптомные лабораторные отклонения);
18. Беременные или кормящие женщины;
19. Любые другие условия, которые, по мнению исследователя, могут помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.